食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征诊治中的临床问题
作者：无忧期刊网 来源：期刊论文 日期：2022-12-19 16:56人气：
摘 要：食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征(FPIES)是非IgE介导的食物过敏，主要见于婴幼儿期。急性发作表现为反复呕吐、腹泻，严重者可出现脱水、嗜睡、低体温及休克等，慢性发作甚至会导致生长发育迟缓。FPIES主要通过病史、回避可疑过敏原后症状改善、口服激发试验(OFC)阳性明确诊断。但由于FPIES临床表现及实验室检查缺乏特异性，加之临床医师对该疾病认识不足，常导致延迟诊断或误诊，造成不必要的检查及治疗。现对FPIES诊治中的临床问题展开讨论，以提高临床医师的诊疗水平。
关键词:食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征;饮食回避;过敏原;口服激发试验;
Clinical problems in the diagnosis and treatment of food protein-induced enterocolitis syndrome
YAN Weihui wu Qinging
Department of Pediatric Gastroenterology and Nutrition.Xinhua Hospital fiiated to ShanghaiJiao Tong University sSchool f Medicine
食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征(food protein-induced enterocolitis syndrome，FPIES)是非IgE介导的食物过敏相关胃肠道疾病之一，常发生于婴幼儿期。其发病率远低于常见的食物蛋白诱导性直肠结肠炎，报道为0.015%～0.7%[1,2]。根据起病年龄，可分为早发(<9 月龄)和晚发(≥9 月龄)。根据是否存在IgE抗体，可分为典型FPIES和不典型FPIES。根据发作情况，可分为急性FPIES和慢性FPIES。急性FPIES常表现为进食过敏食物1～4小时出现反复、喷射性呕吐，随后出现腹泻，可伴有嗜睡、面色苍白、低体温、休克等症状[3]。慢性FPIES常表现为间歇发作但逐渐加重的呕吐、反复腹泻，可导致生长发育迟缓。
FPIES的临床表现、实验室检查及影像学表现均缺乏特异性，加之过敏原可能为大米等谷物，目前临床诊治中仍存在一些难点或误区，可能误诊为急性胃肠炎或脓毒症等，导致延误诊断或漏诊。2017年，西班牙的一项多中心回顾性研究显示，从症状首次发作至明确诊断FPIES的间隔中位时间为3.7(8.7)～16.6(16.7)周，其中鸡蛋延迟诊断时间最长，甚至可达7个月[4]。Mehr等[5]发现，在第一次、第二次和第三次FPIES发作后得到了正确诊断的患儿仅有25%、44%和30%。现就FPIES临床诊治中实际存在的几个问题展开讨论，以期提高FPIES的诊断效率。
1 如何诊断FPIES
FPIES主要通过病史、回避可疑过敏原后症状改善、口服激发试验(oral food challenge，OFC)阳性明确诊断，但由于缺乏可靠的特异性检查方法，诊断往往面临巨大挑战。
1.1 急性FPIES
急性FPIES主要表现为进食过敏食物后1～4小时内(通常2小时)出现反复呕吐和/或24小时内出现腹泻症状，常导致脱水、代谢性酸中毒、嗜睡，但不影响生长发育。在绝大多数急性FPIES患儿中，通过询问病史(饮食史、发病期间症状、体征等)即可明确临床诊断，其特征性表现为：在回避可疑过敏食物24小时内患儿的症状可恢复至正常。
根据2017年美国变态反应、哮喘和免疫学会食物不良反应委员会联合国际 FPIES 协会制定的指南[6]，当存在疑似表现时，满足1个主要标准和至少3个次要标准(表1)，即可诊断急性FPIES。若仅有一次发作史，强烈推荐进一步行诊断性OFC。
表1 急性FPIES诊断标准
然而，目前国际上尚无公认的疑似诊断标准，简单地采用该诊断标准可能仍存在一些问题[6]。Miceli Sopo等[7]提出，若患儿符合上述诊断标准，但在两次发作之间摄入同一种可疑食物而无不良反应，则不应该考虑急性FPIES或进行诊断性OFC，因此提出了一些疑似诊断的建议如下：①在进食后2～4小时出现喷射性、反复呕吐，单次发作，并伴有中重度的面色苍白和嗜睡；在呕吐发作后若摄入同一种食物将再次出现不良反应；②在摄入相同食物后2～4小时出现单发(非反复性)呕吐，不伴面色苍白和嗜睡，至少连续发作两次；在呕吐发作后若摄入同一种食物将再次出现不良反应。急性FPIES根据症状严重程度进一步划分为轻中度和重度。
1.2 慢性FPIES
患儿反复接触过敏原后表现出间歇性但逐渐加重的呕吐、频繁水样腹泻(偶尔伴有血液或黏液)，可合并脱水、代谢紊乱及体重增长缓慢等并发症[8]。一旦回避过敏原后，患儿症状会在数天至数周内消失；若再次重新引入该食物，患儿会出现反复呕吐和腹泻等急性FPIES的症状[9]。
慢性FPIES诊断更为困难，因此临床医师在接诊婴幼儿群体时需注意鉴别，最可靠的诊断方法仍然是通过OFC，若在引入可疑食物后出现急性FPIES的表现：1～4小时内出现呕吐，24小时(通常5～10小时)出现腹泻，可以诊断[6]。
1.3 如何识别FPIES的致敏原
1.3.1 常见过敏原
任何食物均可能诱发FPIES，曾有纯母乳喂养儿罹患FPIES的报道[10]。常见的过敏原存在地域、年龄差异。在婴儿和儿童的急性FPIES中，大米和燕麦是最常见的过敏原，其次为牛乳、大豆、鸡蛋、鱼、水果和蔬菜[11,12,13,14]。一项研究表明，住院治疗的FPIES中，46%是由大米引起的[15]。
在婴儿的慢性FPIES中，牛乳和大豆是最常见的过敏原[16]。大龄儿童FPIES通常由海鲜诱发。
1.3.2 口服激发试验
OFC是诊断FPIES的金标准。对于病史不明、无法确认过敏食物或在回避可疑过敏食物后症状未缓解时可行OFC，明确是否存在FPIES。若OFC阳性即可诊断为FPIES。
需要注意的是，尽管经典FPIES是非IgE介导的过敏反应，但急性发作时往往合并低容量表现，可能需要液体复苏；此外，非典型FPIES则是IgE和非IgE混合介导的，仍然有出现速发型症状的风险，因此，疑似FPIES需行OFC时，建议在医院内开展，并同时开放静脉通路。
国际共识建议，每公斤体重给予0.06～0.60 g(通常是0.3 g)的食物蛋白(最大剂量≤3 g蛋白质或10 g总食物)，平均分为3份，>30 min完成食物供给[6]。食物摄入和症状出现之间的时间范围从0.5～6.0 h不等[6]，由于相关研究较少，目前建议进食过敏食物后观察4～6 h。
FPIES的OFC诊断标准：当满足主要标准且至少2个次要标准，则OFC结果视为阳性[6](表2)。
表2FPIES的OFC诊断标准
1.4 辅助检查的价值
FPIES可出现白细胞计数(伴中性粒细胞)增多，C-反应蛋白、降钙素原升高，可伴有代谢性酸中毒和高铁血红蛋白血症等异常结果。这些指标虽然缺乏特异性，但外周血中性粒细胞计数在急性反应开始时呈升高趋势，6小时后达到峰值，大约18～24小时内可恢复到正常水平。因此，可以用于OFC过程中，通过动态监测血常规协助诊断。但是，单一的根据实验室指标判断FPIES可能出现漏诊的情况。
1.4.1 外周血嗜酸性粒细胞计数
急性FPIES和慢性FPIES均有可能出现外周血嗜酸性粒细胞(eosinophils，EOS)升高[1]。但有研究表明，牛奶蛋白FPIES与非FPIES(感染性或非感染性) 相比，EOS无显著差别[16]。因此，EOS计数正常时，并不能排除FPIES。
1.4.2 过敏原的实验室检测
FPIES多数为非IgE介导的消化道食物过敏，目前尚无特异性生物标志物。食物特异性IgE检测、皮肤点刺试验均不适用于识别经典FPIES的过敏原；有部分不典型FPIES可检出致敏食物特异性IgE，见于约20%的固体食物FPIES和18%～30%的牛奶或大豆FPIES。总之，其结果阴性无法排除FPIES，阳性界值也有待明确，因此目前不推荐对可疑FPIES患儿常规行食物特异性IgE检测和皮肤点刺试验[6]。
斑贴试验对诊断FPIES最常见的过敏原(牛奶、大豆、燕麦、水稻)无诊断意义，但对小麦导致的食物过敏有一定诊断价值[17]。
食物特异性IgG和IgG4抗体水平对于诊断非IgE介导的食物过敏尚缺乏强有力的证据，导致了它们在儿童时期使用的不确定性[18,19]，因此目前不推荐作为常规检测方法[20,21]。
过敏原特异性淋巴细胞刺激试验(allergen-specific lymphocyte stimulation test，ALST)可以作为诊断非IgE介导的胃肠道食物过敏的检查手段。有2项研究表明，ALST在摄入牛乳配方奶后出现非IgE胃肠道症状的新生儿和婴儿中具有诊断价值[22,23]，但目前儿童中尚无统一标准[24]，需要进一步临床研究。
1.4.3 消化内镜
FPIES内镜表现较为多样，可表现为黏膜脆弱、溃疡、出血等，组织学可显示不同程度的绒毛萎缩、组织水肿、隐窝脓肿、炎症细胞浸润(淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞增多)。因此，单从内镜和组织学表现，FPIES与炎症性肠病往往也难以鉴别，仍需结合病史和诊断性OFC谨慎区别。
2 FPIES容易发生的误诊
在临床上，FPIES可能容易被误诊为脓毒症、胃肠炎、坏死性小肠结肠炎、早发型炎症性肠病、肠梗阻，以及食物过敏相关的其他胃肠道疾病，如嗜酸性粒细胞食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、食物蛋白诱导性肠病等[25]。延迟诊断的时间越长，则发生过度检查和错误治疗的风险就越大，甚至导致手术探查[26]。下面就临床上最容易混淆的疾病加以鉴别。
2.1 急性胃肠炎
由于消化道病毒或细菌引起的胃肠道感染也可能具有先吐后泻、白细胞升高、脱水等临床表现，轻症FPIES最易与急性胃肠炎混淆，尤其是首次发作的FPIES，很难鉴别准确。需要注意的是，即使患儿合并发热，并不能排除FPIES可能。日本的一项研究表明，13%的FPIES 患儿有发热[27]；我国重庆地区总结了21 例FPIES，有23.81%出现发热[28]。因此当“胃肠炎”反复发作时，临床医师应警惕FPIES可能性，仔细询问病史，分析呕吐症状是否与某种特定食物摄入有相关性，必要时可行诊断性OFC。
2.2 脓毒性休克
FPIES急性发作可伴降钙素原和白细胞升高、发热或低体温、休克等表现，很可能被误诊为脓毒性休克，并给予经验性使用抗生素治疗[4,29,30]。Kono等[29]报道了1例11月龄大的女婴，在口服配方奶激发试验中表现出明显的发热、休克和降钙素原升高。笔者也曾会诊了2例多次发生“呕吐、黏液便、脓毒症”的患儿，予严格特殊配方治疗后未再发生类似表现，遗憾的是未行OFC进一步明确。
相比脓毒性休克，以下几点有助于临床医师识别FPIES：在规避致敏原而不使用抗生素的情况下，患者的降钙素原和白细胞在发病次日即明显下降；使用液体疗法可快速纠正休克；血培养阴性；症状与重复的食物摄入有相关性；OFC阳性。
2.3 坏死性小肠结肠炎
新生儿时期的急性FPIES可表现为患儿突然出现呕吐、血便、嗜睡和代谢性酸中毒等症状，且腹部X线片亦可观察到肠壁内积气，故极易被诊断为坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)。韩国学者在最近发表的一项研究中显示，在疑似NEC的新生儿中，有6.7%早产儿和44.7%足月儿最终被诊断为FPIES[31]。及时鉴别NEC及急性FPIES十分重要，可以避免不必要的抗生素使用、长期禁食或手术治疗。尤其是怀疑足月儿NEC时，更应小心鉴别。发病初期往往难以分辨，但若禁食后病情迅速好转，重新开奶后再次发生类似症状，则应考虑FPIES可能。
2.4 周期性呕吐
由于反复发作呕吐，FPIES可能会被诊断为周期性呕吐。周期性呕吐常表现为非器质性原因导致的反复、固定模式的呕吐，发作间期正常，可导致生长发育不良。部分周期性呕吐患儿有头痛、畏光等前驱症状及家族史，呕吐与进食食物无相关性，且该病具有自限性；而FPIES患儿则为反复接触过敏原而导致发作性的呕吐，不会在两次发作之间摄入同一种可疑食物而无不良反应。因此，临床医师应仔细询问病史，明确呕吐与摄入可疑过敏原的关系，必要时可行诊断性OFC来明确诊断。
2.5 极早发型炎症性肠病
该病主要发生在2岁以下婴幼儿群体，患儿表现为发热、腹泻(血便或黏液便)、呕吐、生长发育迟缓等症状，症状与慢性FPIES极为相似，但通常与特定的饮食无相关性。患儿可能有炎症性肠病家族史。通过内镜下胃肠道活检及基因检测有助于明确诊断[32]。若FPIES误诊为该疾病，则会导致不必要的胃肠镜检查和基因检测。临床医师可以在患儿就诊早期先回避饮食，观察症状改善情况，而对于饮食回避治疗无效需进一步激素治疗的患儿，则应警惕极早发型炎症性肠病的可能。
3 治疗
FPIES治疗主要为急性发作时的对症治疗和规避致敏原。
3.1 急症处理
急性FPIES可能需要补液和纠酸，甚至需要扩容。对于存在中至重度症状的6月龄以上患儿，可使用昂丹司琼止吐。研究表明，盐酸昂丹司琼是一种有效的治疗药物，可加速症状消退[33]，但心脏病患儿应慎用该药，因为有QT 间期延长的风险。病情严重者，可能需要血管活性药物、吸氧或机械通气等。
3.2 规避致敏原
若纯母乳喂养的婴儿发生FPIES，应从母亲的饮食中去除可疑过敏食物，继续母乳喂养，若患儿症状无明显改善，则需要选择特殊配方奶喂养。混合或人工喂养的婴儿若对牛乳过敏，可以选择深度水解配方奶甚至氨基酸配方奶代替。
3.3 食物规避无效后的处理
3.3.1 评估食物规避程度
回避饮食不仅要回避前期导致过敏的具体食物，也要同时回避含有相关成分的食物，例如：怀疑患有牛乳或大豆引起的FPIES的婴儿通常需避免所有形式的这些食物，包括烘焙和加工食品。深度水解配方奶可缓解大多数患儿的症状，但仍有10%～20%的患儿可能需要氨基酸配方奶[34]。当过敏原不明确或多种食物过敏时，可予以单一氨基酸配方喂养2～4周，待症状消失后，再逐一引入其他食物。
3.3.2 加用药物治疗
对于回避饮食或更换配方奶无效的FPIES患儿，可能需要使用糖皮质激素，以减少严重症状出现时的炎症反应[6]。笔者曾治疗1例慢性FPIES，予严格氨基酸喂养，疗效欠佳，给予口服激素治疗1个月后顺利停药，目前已随访2年，患儿虽在添加新辅食时曾有急性发作，但规避后迅速好转，生长发育正常。
3.3.3 重新审视诊断问题
对于食物回避症状无改善或激素治疗后症状反复的患儿，需考虑患儿罹患或合并其他疾病的可能，如炎症性肠病、嗜酸细胞性胃肠炎、免疫缺陷病等。
3.4 添加辅食或重新引入食物的方案
对于FPIES，需谨记谷物过敏的风险较高，因此，在新添加辅食时，推荐先添加致敏风险相对低的食物(如水果、蔬菜)，后添加致敏风险相对高的食物(如谷物、红肉)[6]。过去6个月无过敏反应者，可考虑重新尝试引入原本过敏的食物。需要注意的是，重度 FPIES 患儿如需添加辅食或重新引入，推荐在医院进行[6,35]。
4 结语
FPIES为非IgE介导的胃肠道过敏反应，缺乏特异性临床表现及实验室检查。当临床症状不典型时，则需要通过OFC明确诊断。当“胃肠炎”“脓毒症”“NEC”多次发作时，临床医师需注意鉴别FPIES，以避免不必要的检查和错误治疗。重度FPIES患儿推荐在医院添加辅食。
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