用于治疗肾脏等内科疾病的新型免疫抑制剂药物FTY-720的研究进展
作者：文阅期刊网 来源：文阅编辑中心 日期：2022-04-29 11:59人气：
摘 要：近年来,各种新型免疫抑制类药剂不断地被研究开发和推广应用,使得临床医师们因此有了更大的研究空间,FTY-720也应运而生。FTY-720是一种新型免疫抑制剂,它适用于治疗肾脏等内科疾病,可用来研究探索新的免疫抑制治疗方案,做到合理而精确地使用个体化组合用药,降低各种药物的不良反应,达到更好的免疫抑制治疗效果,提高肾病患者的治疗存活率。因该药本身具有完全不同的人体免疫反应机制,可与其他多种免疫抑制类药剂同时协同发挥作用,并且具有较高的利用度、剂量小、副作用较低,因此一直受到国内医学家的广泛研究关注。本文从作用机制和应用方面对FTY-720进行了概述,并阐述了FTY-720的合成研究进展,为国内相关医学家提供参考。
关键词:肾疾病;新型免疫抑制剂;FTY-20;研究进展;
Research Progress of a New lmmunosuppressant Drug FTY-720 for the Treatment of Kidney and Other Medical Diseases
wang Moran Liu wensi Cao Junbo Liu Zhongzhu
Jiamusi University The First Affiliated Hospital of Jiamusi University
Abstract：In recent years, various new types of immunosuppressive drugs have been continuously researched,developed, promoted and applied, giving clinicians more research space, and FTY-720 has also emerged as the times require. FTY-720 is a new type of immunosuppressant, which is suitable for the treatment of kidney and other medical diseases. It can be used to research and explore new immunosuppressive treatment options, so as to achieve reasonable and precise use of individualized combination drugs and reduce adverse reactions of various drugs., To achieve a better immunosuppressive treatment effect and improve the survival rate of patients with kidney disease.Because the drug itself has a completely different human immune response mechanism, it can work synergistically with a variety of other immunosuppressive drugs, and its high availability, small dosage, and low side effects have been praised by domestic medical experts. This article provides an overview of FTY-720 from the aspects of its mechanism of action and application, and expounds the research progress of FTY-720 in order to provide references for relevant domestic medical scientists.
Keyword：kidney disease; new immunosuppressive agent; FTY-20; research progress;
1 FTY-720概述
FTY-720源自嗜热菌群的杀菌酵母素,为嗜热真菌激酶衍生的中性鞘膜色氨基乙醇激酶类似物[1]。FTY-720在磷酸化后可与中性淋巴细胞蛋白表面的中性鞘膜色氨醇-1-磷酸化酶受体相互结合,能够有效促进中性淋巴细胞蛋白转向次级中性淋巴球白组织,抑制次级淋巴球白细胞在移植物中的聚集,具有对抗免疫抑制功能,在国外广受推崇。
FTY-720的临床治疗副作用低,但是如果将其单独进行临床使用的话,会出现心跳过于缓慢的情况,并且如果与一种可以让全身进行麻醉的麻醉剂和一种含有β上腺激素抑制受体阻滞剂的麻醉剂进行混合临床应用,会导致患者在治疗的过程中出现心脏暂停跳动的情况[2]。同时,根据大量的临床数据分析表明,FTY-720同样可以有效防止患者肿瘤的扩散以及肾脏功能血管的硬化。
Schurman等人的临床研究结果表明,FTY-720在最小使用剂量(0.1～0.5 mg/kg)的时候,可抑制肾脏血管内的功能病变,这为肾病临床医学研究提供了重要参考。
Budde等人通过临床试验研究表明,不同剂量的FTY-720在人体内均同样可以达到良好的免疫抑制剂治疗的临床效果。同时已有多项临床试验研究表明,FTY-720在临床试验应用后,在治疗早期急性中枢垂体细胞排斥免疫作用时,只需要很少剂量就能达到比较好的治疗效果。如在早期治疗预防急性中枢垂体细胞排斥免疫作用的临床运用中,加入5 mg FTY-720即可有效治疗减少50%的急性中枢神经元和钙蛋白免疫抑制综合反应剂,但其免疫抑制剂的治疗临床效果却依旧良好。
2 FTY-720作用机制
FTY-720的作用机制不同于一般常规的免疫抑制剂,它是通过直接加速外周血液循环促使血细胞中的急性淋巴球白细胞归巢,并诱导外周淋巴细胞急性凋亡来充分发挥其免疫抑制功能作用[3]。研究者给归巢大鼠口服注射FTY-720,并向其外周循环血中口服注入具有荧光显示标记的外周淋巴细胞,一段时间后发现,大鼠外周血荧光标记的淋巴细胞受体数量明显减少,而外周淋巴结、肠系膜淋巴结及派尔氏淋巴结中荧光标记的淋巴细胞却明显增多了,临床提示FTY-720诱导了外周标记淋巴细胞的急性归巢。
Hashimot等专家报道[6],给归巢小鼠体内口服注射FTY-720后有可能明显增加体内外周淋巴细胞的急性凋亡,并可以在电镜下通过观察认识到这是细胞小体凋亡的一种典型病理特征:凋亡细胞小体逐渐形成。
3 FTY-720的应用
3.1 抑制器官移植的排斥反应
与环孢素A、FK506等其他传统的免疫抑制拮抗剂药物相比,FTY-720的免疫抑制拮抗作用更强、选择性作用更好,可以有效延长活体动物同种者和异体移植物的免疫存活持续时间。
Klemens等研究人员用环孢素A为进行免疫治疗的肾病患者口服FTY-720治疗,结果显示除心动稍缓外,无严重的副作用。而且,FTY-720与其他常规免疫抑制治疗剂结合联用时具有较好的联合协同治疗作用。Tamura等研究人员在进行大鼠肝细胞移植治疗过程中发现,将FTY-720和FK506联合使用,进行临床治疗,大鼠可以生存更长时间[5,6]。
3.2 治疗自身免疫性疾病
FTY-720能通过有效抵抗外周机体血液循环的t型恶性白细胞和b型恶性白细胞的发病率和数量,实现有效抵抗自身机体的体液免疫细胞再生,并且有效抑制自身体液免疫细胞再生免疫,可广泛应用于早期临床研究治疗自身自体抵抗免疫的慢性心脏疾病。
多发性动脉硬化(muldpesclerosis,MS)是一种中枢神经系统疾病,该疾病是一种与免疫系统有关的心脏疾病。通过临床医学动物试验研究表明,FTY-720用于治疗早期MS安全有效。美国FDA已于2010年3月1日批准FTY-720上市,用于临床治疗早期MS。
此外,在研究用于临床治疗急性乙型红斑狼疮、自身自体抵抗免疫的动脉硬化类型心肌炎、肾炎等一系列自身抵抗免疫的动脉硬化类型疾病的治疗预案方面,FTY-720副作用较小,有望成为长期治疗该类疾病的首选药物。
3.3 治疗肿瘤
FTY-720有双重治疗作用,一方面是它能有效抑制机体免疫,另一方面在适当使用剂量下它还可以有效诱导恶性肿瘤受体细胞的凋亡,具有抗恶性肿瘤的作用。因此,FTY-720被医学界广泛认为是免疫抑制剂作用的重要组成部分。通过大量的研究数据分析,结果证实了FTY-720能用于诱导诸如HL-60等等多种恶性肿瘤细胞增殖系统的迅速凋亡。同时,FTY-720也可用于诱导免疫抑制剂在血管内皮生长因子的生成,增加血管通透性,抑制肿瘤血管的生成。
与此同时,根据医学研究人员在大鼠身上的实验研究数据分析表明,在大鼠缺血再灌注性疾病临床模型研究中,FTY-720能有效预防大鼠贫血肝脏、肾脏的急性缺血再灌注损伤。最近的临床研究结果表明,将FTY-720与受体环孢素A10联用,对对照组大鼠的再血管钳动脉夹灌注模型进行预处理,可有效抑制大鼠再血管灌注后外周血增多形成的核糖体细胞的数量增加情况,从而大大减少了再灌注后大鼠的肝脏功能发生严重损伤的情况。然而一次单用FTY-720时,则其治疗效果并不明显。另有研究报道,临床研究中,大鼠灌注肾脏损伤缺血保护模型中,使用FTY-720也从很大程度上能防止肾脏缺血后再进行灌注时的肾脏损伤,并且具有很大的保护作用。
3.4 在眼科中的应用
FTY-720在我国眼科中的应用比较基础。近来,有关于这种新型免疫抑制剂的相关报道。其内容为,研究人员发现可用FTY-720作为制剂口服药物来治疗眼科的一些疾病。由此可见,FTY-720不仅可以从很大程度上有效起到抑制抗生素排斥剂的作用,而且对于治疗眼科的某些疾病,也有很好的治疗效果,并且根据临床数据对比分析研究,其可以被广泛推广与应用,从而治疗眼科中的某些疾病。
4 FTY-720的合成研究进展
4.1 合成路线
FTY-720的通用合成路线设计如图1所示。
4.2 FTY-720的合成研究进展
梁铁等[1]以苯和苯乙醇为原料,经还原、酰化、缩合、成盐反应,合成了FTY-720,合成的收率分别是17%和21%。该合成具有操作简单、成本低廉、路线简短、合成率较高等优点,较适合于工业化生产。
邓银来[7]等以乙酸苯乙酯为原料,经傅克酰化、还原、水解、还原等5步反应制得FTY-720,合成总收率为28.1%,方法操作简单,原料易得,适合于工业化生产。
刘剑锋[8]等以2-苯乙醇和溴化钠为起始原料,经取代、酰化、缩合等反应制得FTY-720,总收率为26.9%,方法操作简便、反应条件温和、收率高、成本低,有利于工业化生产。
严宁等[9]以正辛基苯为起始原料,经傅克酰基化三乙基硅烷/TFA还原取代、双亨利反应以及氢化反应等5步合成反应,通过核磁共振图谱熔点确证目标产物,制得FTY-720,总收率为19.7%,该方法经济且便于操作,属于绿色化学,适合工业化生产。
陆建军[10]等以2-苯乙醇为原料,经氯代、傅-克酰化反应后与2-乙酰胺基丙二酸二乙酯(DEAM)反应得2-[2-(4-正辛酰基苯基)乙基]-2-乙酰胺基丙二酸二乙酯,再依次经Et3Si H/Al Cl3和NaBH4/CaCl2还原得2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2-乙酰胺基-1,3-丙二醇,最后经氢氧化锂水解合成得FTY-720,总收率约25%。反应条件温和,后处理简便,易于操作,适合工业化生产。
泰银灰[11]等以溴苯为原料,经Wurtz偶联反应、Friedel-Crafts反应、烷基化反应等合成了免疫抑制剂FTY-720,总收率23.6%,其结构经HNMR,IR和ESI-MS确证,具有靶向性强、生物利用度好、副作用小等优点,适合工业化生产。
5 总结
总而言之,FTY-720无论是其作用机制还是从其对于肾病的治疗原理来说,都极其复杂,其中关联到了代谢、迁移、细胞周期、自噬信号通路等不同方面,且具有细胞株反应特异性,所以继续对其进行大量的临床试验以及作用和治疗效果研究有着极其重要的作用。
此外,FTY-720的合成方法已经有大量的研究报道,继续研发经济、有效、安全、合成率高的FTY-720合成方法,需要广大药物研究者不断去尝试、研究和探索。
参考文献
[1] 梁铁,路海滨,徐志炳,等.新型免疫抑制剂FTY-720的合成[J].吉林大学学报(理学版),2008,46(1):139-142.
[2] 郝惠云,王耀耀,朱研研,等.新型免疫抑制剂的作用机制及应用[J].煤炭与化工,2015,38(1):43-45,150.
[3] 胡帅,李秋.新型免疫抑制剂在IgA肾病中的应用进展[J].儿科药学杂志,2015,21(5):51-54.
[4] 高茗,张征,何旭.178例儿童肾病综合征免疫抑制剂用药分析[J].中国药业,2012,21(10):57-58.
[5] 陈大进,陈江华.新型免疫抑制剂在肾移植中的应用[J].国际移植与血液净化杂志,2009,7(1):21-25.
[6] 魏日胞.新型免疫抑制剂在肾脏病中应用的研究进展[J].中国药物应用与监测,2012,9(5):247-251.
[7] 邓银来,梁鹏,武卫,等.芬戈莫德的合成[J].药学与临床研究,2011,19(2):182-183.
[8] 刘剑峰,苏鹏,韩建奎,等.芬戈莫德的合成[J].药学研究,2014,33(12):739-741.
[9] 严宁,陈锴,白信法,等.芬戈莫德的简便合成[J].烟台大学学报(自然科学与工程版),2015,28(1):34-37.
[10] 陆建军,陈国华,刘晓君,等.盐酸芬戈莫德的合成[J].中国医药工业杂志,2013,44(7):641-643.
[11] 秦银辉,陈国华,葛婷.合成盐酸芬戈莫德的工艺改进[J].合成化学,2015,23(4):354-357.
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