大黄牡丹汤治疗急性胰腺炎作用机制的研究进展
作者：无忧期刊网 来源：期刊论文 日期：2023-01-11 09:04人气：
摘 要：急性胰腺炎（AP）是消化科常见急症之一，由多种原因引起，发生机制复杂，若不及时治疗可导致呼吸衰竭甚至多脏腑功能衰竭，病情严重可致患者死亡。现阶段临床治疗AP仍采用传统西医常规治疗，但其效果有待加强。有大量文献报道及实验数据显示，大黄牡丹汤医治AP患者取得良好的疗效。通过查阅中外有关文献及研究成果，从抑制胰腺的分泌、调控炎性细胞因子、保护肠黏膜、促进细胞凋亡、促进胰腺微循环、氧化应激反应、降低胰腺腺泡内钙超载等方面，对大黄牡丹汤治疗AP的作用机制进行综述，以期为AP临床治疗的发展提供参考。
关键词:大黄牡丹汤;急性胰腺炎;机制;
Research Progress on the Mechanism of Dahuang Mudan Decoction in the Diagnosis
and Treatment of Acute Pancreatitis
YANG Dan SUN Yinfeng WANG Yongfeng ZHANG Yanying WANG Zhandong SONG Bing
KANG Wanrong ZHANG Yanxia
Gansu University of Traditional Chinese Medicine Gansu University of Traditional Chinese
Medicine/Laboratory of Quality Standardization Technology for Genuine Medicinal Materials in
Gansu Province/The Key Laboratory of Chemistry and Quality for Traditional Chinese Medicines of
the College of Gansu Province/Technology Center of Laboratory Animal Industry Gansu Province
Abstract：Acute pancreatitis (AP) is one of the most Acute disorders in the digestive function, characterized by a high morbidity, characterized by a variety of causes. The pathogenesis of AP is complex and can lead to systemic inflammation. If not treated in time, it may lead to respiratory failure and multiple viscera failure, and severe illness may lead to death. At present, the clinical treatment of AP is still using traditional Western medicine, but its effect needs to be strengthened.At present, a large number of literature reports and experimental data show that dahuang mudan decoction has achieved good efficacy in the treatment of AP patients. This paper will review the mechanism of dahuang mudan decoction in treating AP from the aspects of inhibiting pancreatic secretion, regulating inflammatory cytokines, protecting intestinal mucosa, promoting cell apoptosis, promoting pancreatic microcirculation, oxidative stress response, and reducing calcium overload in pancreatic acinus by referring to relevant literature and research results at home and abroad.In order to provide reference for the development of AP clinical treatment.
Keyword：Dahuang Mudan decoction; AP; mechanism;
急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）的发生原因如暴饮暴食、大量饮酒、胆管结石、胆道蛔虫、感染、手术等。据相关研究部门研究显示该病发病率位居消化系统疾病第二位，仅次于阑尾炎。据统计，全球AP发病率呈逐年增加趋势[1]。当前西医的常规治疗手段有手术治疗、预防感染、胰腺休息并补液、支持治疗、预防肠道衰竭等[2]。近年来，持续血液净化（CBP）成为治疗AP常用的方法，它可快速清除炎性因子，提高治疗效果[3]。但CBP仍有不足之处，长时间血-膜相互作用可诱发炎症反应；肝素的抗凝作用导致出血；清除炎症因子过程中炎症反应仍然持续产生，一定程度上影响了治疗效果[4]。祖国医学认为AP的病机为实热内蕴，瘀热互结。清热解毒，攻下逐瘀为治疗大法。大黄牡丹汤出自《金匮要略》，具有泻热破瘀、消肿散结的功效，在治疗AP上有一定优势[5]。本文将就近15年大黄牡丹汤治疗AP作用机制进行综述。
1 病因病机
1.1西医
在AP有关机制研究中，现代医学认为其主要机制有：胰腺自身消化学说、胰腺微循环障碍、炎性因子学说、胰腺腺泡内钙超载学说、氧化应激学说、肠道细菌移位学说等[6]。
1.2中医
中医学科并无AP的专有名词，现在人们将AP归为“脾心痛”“腹痛”“胁痛”等范畴，如《灵枢•厥病》云：“厥心痛，腹胀满，心尤痛甚，胃心痛也。”《三因极一病症方论》第九卷：“脾心痛者，如针锥刺其心腹，蕴蕴然气满。”现代中医学认为其发病根本为毒瘀互结，其治疗原则为清热解毒，通里攻下，并理气活血[7]。
《金匮要略》中记载大黄牡丹汤方由大黄、牡丹皮、芒硝、桃仁儿、冬瓜仁组成。方中君药为大黄，具有清热解毒，泻下袪瘀之效；牡丹皮为臣药，具有清热凉血、消炎镇痛、活血袪瘀之效；桃仁能够活血化瘀，通便润肠，为臣药；芒硝为佐药，具有软坚散结，泻下通便之效；冬瓜仁为使药，具有清肠化湿，导滞排脓之效；整方具有清热解毒、通里攻下、活血化瘀之功效。因此，大黄牡丹汤治疗AP具有一定优势。
2 治疗机制
2.1抑制胰腺的分泌
当前，AP发病主要机制之一被认为是胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化。在最新的急性胰腺炎诊疗共识（2017）中[8]，确诊AP时重要指标仍为淀粉酶、脂肪酶。因此，淀粉酶、脂肪酶的变化在治疗中备受重视。
动物实验发现[9]淀粉酶活性能被大黄牡丹汤有效的抑制。周健[10]的研究发现，大黄牡丹汤能够快速有效恢复AP患者淀粉酶、脂肪酶指数，并能加快AP病人的整体恢复，纯西药控制AP病人淀粉酶、脂肪酶活性能力明显低于西药联合大黄牡丹汤治疗。徐志鹏[11]研究中大黄牡丹汤灌肠治疗AP，血尿淀粉酶指标明显低于对照组，表明大黄牡丹汤治疗AP有效，能降低血尿淀粉酶指标、改善整体症状。大黄牡丹汤君药生大黄[12]在AP大鼠模型中被证实有明显的降低血淀粉酶的作用，并可缓解病情。
2.2调控炎性细胞因子
根据多项研究发现，在AP发生过程里，胰腺细胞会分泌肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-6、IL-1）等促炎因子和抗炎因子[13]。机体免疫应答失控，大量炎性因子进入血液循环，导致全身炎性反应和多脏腑功能障碍，以致患者死亡[14]。随着AP发生机制更加深入地研讨，现认为医治本病的关键在于快速祛除AP患者的炎性因子。
实验研究表明，大黄牡丹汤能抑制AP大鼠动物模型TNF-α等促炎因子的表达，促进IL-10等抗炎因子的表达，来抑制多种炎性反应[15,16]。邢佑美[17]研究发现，大黄牡丹汤可增加AP患者体内的抗炎因子数量，抑制促炎因子释放，从而减轻AP患者体内炎性损伤。宋冰等[18]建立AP大鼠动物模型进行病理实验研究发现，大黄牡丹汤可有效消除胰腺细胞水肿、出血坏死等症状降低炎性水平，同时大黄牡丹汤可将HMGB-TLR4信号通路阻断，来降低AP患者炎性反应[6]。
2.3保护肠道黏膜
AP患者肠道屏障受到损伤，肠道菌群移位，导致局部组织坏死和全身感染，从而引发败血症、全身炎性反应综合征，使多器官功能衰竭的发生风险增加[19]。目前，保护肠黏膜的屏障治疗AP已成为共识。
顾娴等[20]临床实验研究发现，大黄牡丹汤组炎性因子、肠黏膜指标、APACHEII改善程度都优于对照组，大黄牡丹汤可保护肠黏膜，缩短持续CBP时间，提高治疗效果。王荣荣等[21]进行临床实验研究发现，大黄牡丹汤可促进AP患者肠道黏膜修复，有效防止细菌移位，降低肠源性感染的可能。当代药理学研究表明大黄牡丹汤可增强肠黏膜免疫功能，减少内毒素的产生，可保护肠黏膜屏障，能有效地治疗AP导致的腹膜炎并预防肠坏死、麻痹等多脏器功能障碍综合征的危险[22]。对大黄牡丹汤中的药物研究发现，其君药大黄，可提高肠道内渗透压，使肠道内有充分的液体促进粪便的排泄，减少肠内细菌的繁殖[23,24]。同时大黄能防止细胞过度分化而导致肠黏膜细胞过度凋亡，从而保护肠黏膜屏障[25]。芒硝能促进肠蠕动和功能恢复，除此之外还具有一定的脓肿吸收的作用[26]。桃仁提取物可保护AP大鼠动物模型中肠道黏膜并降低肠道黏膜通透性[27]。
2.4促进细胞凋亡
有研究证明[28]中药在促进胰腺细胞凋亡的同时可以减轻炎性反应因此许多研究者从胰腺细胞凋亡的角度探讨中药对AP的影响，张延英等认为[29]大黄牡丹汤能够促进AP大鼠胰腺中NO增长，促进胰腺细胞凋亡，减轻AP带来的炎性反应，使酶原物质从腺泡内转移到腺泡外。对大黄牡丹汤君药大黄进行动物实验研究发现，AP大鼠模型腹腔中注射大黄素，12 h后发现，胰腺腺泡内有细胞凋亡，随着凋亡指数增加，组织损伤程度减轻，所以大黄可导致有破损的胰腺细胞凋亡，减轻炎性反应[30]。
2.5促进胰腺微循环
在AP发生初期，AP患者的凝血功能异常，导致胰腺微循环发生障碍[31]。NO和ET-1可作为胰腺微循环变化的重要指标[21]。庞克斌等[32]发现，大黄牡丹汤可以降低血管内皮的损伤，调节NO和ET-1微循环平衡，从而减轻腹痛，提高胃肠蠕动力。动物实验中[33]，通过荧光显微流速定量测试的方法发现，在大鼠AP模型中胰腺微循环和静脉毛细血管流速有明显不同，经过大黄牡丹汤治疗后血液流速有明显提高。说明大黄牡丹汤可促进毛血管灌注，缓解胰腺水肿、缺血，即促进AP大鼠胰腺的微循环。
2.6氧化应激反应
在AP发生发展过程氧化应激同样发挥重要作用，炎性因子与氧化应激常协同作用，二者之间存在着共同的作用信号通路，当该通路被激活时，炎性反应将大大加强[6]。张延英等[34]研究发现，大黄牡丹汤可以提高AP大鼠模型SOD活性，并减小MDA引起的组织损伤，降低氧自由基对细胞的攻击。说明大黄牡丹汤对AP动物模型有治疗作用。周健等[10]研究发现，AP经过大黄牡丹汤联合西药治疗，体内的SOD、CAT指标高于纯西药治疗组，并且LOP指标明显降低。
2.7降低钙离子超载
钙是保持人体内多种细胞和组织生理活动的重要离子，AP发生的主要原因之一是胰腺腺泡钙离子超载所导致的胰腺损伤。所以调节Ca离子成为治疗AP的关键。有文献报道，为减少胰腺腺泡内Ca离子可在AP治疗中应用Ca离子拮抗剂[35]。张延英等[9]发现，大黄牡丹汤可以通过降低胰腺细胞钙超载来抑制胰腺细胞分泌淀粉酶，从而达到治疗AP的作用效果。
3 结语
综上可知，大黄牡丹汤及其组方中的单味药，大黄、牡丹等在AP治疗过程中的作用备受人们关注。它在抑制胰腺的分泌、调控炎性细胞因子、保护肠黏膜、促进细胞凋亡、促进胰腺微循环、清除氧自由基、降低胰腺腺泡内钙超载等方面有重要作用。研究大黄牡丹汤对AP的作用机制，对进一步阐明中医药治疗AP的作用及探索治疗AP的新方案具有重要意义。目前对中医药治疗急性胰腺炎机制的研究取得了一定进展，相信随着学者专家的不断研究探索和科学技术、科研水平的不断提高，一定会使得大黄牡丹汤等中药复方治疗AP取得更好的治疗效果。
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