前列腺癌骨转移进展为去势抵抗的预测因素分析
作者：admin 来源：未知 日期：2021-03-11 09:04人气：
摘 要：
目的 探讨前列腺癌骨转移进展为去势抵抗的预测因素,建立风险预测模型。方法 收集2010年1月至2020年7月在本院泌尿外科确诊为前列腺癌伴骨转移,初始治疗为内分泌治疗,且进展为转移性去势抵抗性前列腺癌的患者(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)118例临床资料,包括患者年龄、是否患有糖尿病、是否服用二甲双胍、诊断时前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)、PSA的最低值及降到最低值时间、睾酮最低值及降到最低值时间、Gleason评分、骨转移数目、碱性磷酸酶、血红蛋白、白蛋白、乳酸脱氢酶、尿酸、胱抑素C等。比较发生CRPC快和慢的不同组间各因素差异,采用Kaplan-Meier生存分析和COX多因素风险比例回归模型比较不同分组进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)时间的差异,应用COX多因素风险比例回归模型评估这些因素对进展为CRPC时间的影响并建立风险预测模型,再用ROC曲线检测模型的准确性。结果 118例mCRPC的患者进展为CRPC的中位时间为17(9.5～28.0)个月。单因素分析显示,PSA的最低值及降到最低值时间、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、骨转移数目与进展为CRPC时间显著相关(P均<0.05)。多因素分析显示,PSA的最低值(HR=2.549,95%CI:1.565～4.151,P<0.01)、PSA降到最低值时间(HR=0.373, 95%CI:0.227～0.612,P<0.01)、骨转移数目(HR=2.393,95%CI:1.292～4.43,P=0.006)、乳酸脱氢酶(HR=1.681,95%CI:1.045～2.703,P=0.032)是快速进展为CRPC的独立危险因素。基于这4个独立危险因素建立风险预测模型,得到方程:PI=1.788 PSA的最低值-1.275 PSA降到最低值时间+0.441乳酸脱氢酶+1.114骨转移数目-1.5,ROC曲线下面积为0.812(95%CI:0.731～0.893,P<0.01,β=0.041)。敏感度为0.803,特异性为0.718,约登指数为0.521。结论 前列腺癌骨转移患者经过内分泌治疗后,PSA的最低值、PSA降到最低值时间、骨转移数目、乳酸脱氢酶是快速进展为mCRPC的主要危险因素,建立的CRPC预测模型有助于提高判断的准确性。
关键词：
转移性前列腺癌 去势抵抗 PSA最低值 乳酸脱氢酶 危险因素
Predictive factors for progression to metastatic castration-resistant prostate cancer
TAN Xintao HUANG Zhuowei LIU Qiuli PENG Song HUANG Yiqiang TANG Tang JIANG Jun
Department of Urology,Daping Hospital,Army Medical University (Third Military Medical University);
Abstract：
Objective To explore the predictive factors of metastatic prostate cancer progression to castration resistance and establish a risk prediction model. Methods Clinical data of 118 prostate cancer patients with bone metastasis who were diagnosed in our department from January 2010 to July 2020, initially received adjuvant endocrine therapy(AET) and then advanced to metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC) were collected and retrospectively analyzed. The clinical information, including age, having diabetes or not, taking metformin or not, prostate specific antigen(PSA) level at diagnosis, nadir levels of PSA and testosterone, time to the nadirs, Gleason score, number of bone metastases, and serum levels of alkaline phosphatase, hemoglobin, albumin, lactate dehydrogenase, uric acid and cystatin C were collected and analyzed. Chi-square test was used to compare the differences of factors between groups with rapid and slow onset of CRPC. Kaplan-Meier survival analysis and Cox multivariate risk proportional regression model were used to compare the time difference of progression to CRPC in different groups. Cox risk proportional regression model was used to analyze and evaluate the effect of these factors on the time of CRPC progression, and a risk prediction model was established, and then the receiver operating characteristic(ROC) curve was used to detect the accuracy of the model. Results The median time for progression to CRPC was 17(9.5～28.0) months. Univariate analysis indicated that the PSA nadir level, time to PSA nadir level, levels of alkaline phosphatase and lactate dehydrogenase, and number of bone metastases were significantly correlated with the time of progression to CRPC(P<0.05). The results of multivariate analysis showed that the PSA nadir level(HR=2.549, 95%CI: 1.565～4.151, P<0.001), time to PSA nadir level(HR=0.373, 95%CI: 0.227～0.612, P<0.001), number of bone metastases(HR=2.393, 95%CI: 1.292～4.43, P=0.006), lactate dehydrogenase level(HR=1.681, 95%CI: 1.045～2.703, P=0.032) were independent risk factors for short-term progression to CRPC. Based on these 4 independent risk factors, a risk prediction model was established. The equation is pi=1.788×(the PSA nadir level)-1.275×(the time to PSA nadir level) +0.441×(lactate dehydrogenase level) +1.114×(number of bone metastases)-1.5. The area under ROC curve was 0.812(95%CI: 0.731～0.893, P<0.001, β=0.041). The sensitivity, specificity and Youden index were 0.803, 0.718 and 0.521, respectively. Conclusion The PSA nadir level, time to PSA nadir value, number of bone metastases, lactate dehydrogenase level are independent risk factors for progression to mCRPC after androgen deprivation therapy(ADT) in prostate cancer patients with bone metastasis. Based on these 4 factors, the establishment of CRPC prediction model can improve the accuracy of prediction.
Keyword：
metastatic prostate cancer; castration resistance; PSA nadir value; lactate dehydrogenase; risk factor;
前列腺癌(prostate cancer,PC)是老年男性最常见的肿瘤,也是全世界男性癌症死亡的第二大原因,仅次于肺癌[1]。局限性前列腺癌经过根治性治疗后预后往往较好,但是我国流行病学数据显示绝大部分患者在就诊时已属于疾病晚期阶段,发生了骨转移,失去了根治的机会[2]。雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy,ADT)是前列腺癌伴骨转移患者治疗的金标准[3]。虽然这种内分泌治疗的方式对该类患者初期治疗效果显著,但是大部分患者在治疗1～2年后,不可避免地进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)[4]。进展为CRPC后患者生存时间明显缩短[5-6],且目前CRPC治疗手段有限,二代抗雄药物阿比特龙和恩杂鲁胺治疗有效时间窗仅有约7个月[7]。因此,发生CRPC是前列腺癌临床诊治及基础研究的重点和难点。临床上不同的患者接受ADT治疗后发展到CRPC的时间有很大的差异,提示前列腺癌存在显著的个体差异。因此,探讨前列腺癌伴骨转移患者进展为CRPC的快慢,将更好地提示哪些患者将从ADT治疗中获益,而其他的患者可能将从化疗中获益更多,对前列腺癌患者的临床诊治具有一定的指导意义。
目前尚缺少针对CRPC发生的确切、统一的风险预测模型。既往研究发现,年龄、诊断时前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)、PSA的最低值及降到最低值时间、Gleason评分、骨转移数、碱性磷酸酶等因素可能与进展为CRPC的时间密切相关[8-9]。例如蔡芳震等[10]通过分析90例前列腺癌患者发现肿瘤T分期、Gleason评分、PSA和PCA3是CRPC发生的独立危险因素。LV等[8]研究发现PSA、碱性磷酸酶和白蛋白是ADT治疗后进展为CRPC的独立危险因素。毋庸置疑,将临床重要检验指标纳入CRPC风险预测模型构建分子联合临床特征的预测模型对转移性前列腺癌的临床诊治具有一定指导意义。本研究旨在利用分子指标[碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、PSA]联合临床特征(Gleason评分、骨转移程度等)构建转移性前列腺癌进展为mCRPC时间预测模型,在一定程度上指导前列腺癌伴骨转移患者的临床诊疗工作。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2010年1月至2020年7月在本院泌尿外科确诊的前列腺癌骨转移患者。所有患者确诊时行肝肾功、PSA、睾酮、血常规及骨扫描检查,治疗开始后前3个月,每月行肝肾及血常规检查,以后每3～6个月复查1次;PSA和睾酮在治疗开始后每月复查1次,如果稳定则1年后每2～3个月复查1次。内分泌治疗后患者进展为CRPC,记录内分泌治疗时间、PSA降到最低值时间、睾酮降到最低值时间。本研究的终点事件为CRPC,CRPC发生的时间定义为从ADT开始到CRPC诊断的持续时间,根据欧洲泌尿外科协会(EAU)指南,CRPC定义如下:①血清睾酮<50 ng/dL或1.7 nmol/L;②PSA连续升高(相隔1周连续3次检测PSA均升高,且与最低值比较升高>50%);③PSA水平>2 ng/mL或影像学的进展[8]。纳入标准:经影像学及病理活检明确诊断为前列腺癌伴骨转移;接受规范ADT治疗并进展为CRPC;临床资料完整;自愿参加本研究,并签署知情同意书。排除标准:合并其他恶性肿瘤;前列腺癌伴有内脏转移;资料不完整;随访不完全。最终纳入mCRPC的患者118例。本研究经大坪医院伦理委员会批准[医研伦审(2020)第126号]。
既往研究发现大部分前列腺癌患者经过ADT治疗后进展为CRPC时间在2年内,因而以CRPC发生时间2年为临界值,将118例mCRPC患者分为快速进展(进展为CRPC时间<2年)和缓慢进展(进展为CRPC时间>2年)两组,比较两组间各因素的差异。收集分析的临床资料包括:Gleason评分(<9分,≥9分)、初诊年龄(≤72岁和>72岁)、诊断时PSA(≤149.45 ng/mL,>149.45 ng/mL)、PSA最低值(≤0.715 ng/mL,>0.715 ng/mL)、PSA降到最低值的时间(≤6.25 d,>6.25 d)、碱性磷酸酶(≤136 U/L,>136 U/L)、乳酸脱氢酶(≤199.6 U/L,>199.6 U/L)、白蛋白(≤39.4 g/L,>39.4 g/L)、血红蛋白(≤128 g/L,>128 g/L)、尿酸(≤338.6 μmol/L,>338.6 μmol/L)、胱抑素C(≤1.02 mg/L,>1.02 mg/L)、骨转移数目(≤4个,>4个)。
1.2 统计学分析
采用SPSS 25.0统计软件,血红蛋白、尿酸、胱抑素C、白蛋白、碱性磷酸酶、PSA降到最低值时间、年龄、诊断时PSA、PSA最低值、乳酸脱氢酶、睾酮最低值、降到睾酮最低值的时间均不符合正态分布,用卡方检验比较快速进展组和缓慢进展组的组间差异。采用Kaplan-Meier生存分析比较不同指标分组之间CRPC进展时间的不同,然后将组间有差异的因素纳入多因素Cox风险比例回归模型,评估各因素是否是CRPC进展时间的独立危险因素,并建立指数方程,CRPC危险因素的预测价值用ROC曲线分析,曲线下面积(AUC)>0.8为准确性高,其纳入标准P<0.05。
2 结果
2.1 患者的基本特征和组间比较
共纳入mCRPC(仅有骨转移,不伴有内脏转移)患者118例,中位年龄为72(67～77)岁,进展为CRPC中位时间为17(9.5～28.0)个月。快速进展组有79例(66.95%),缓慢进展组有39例(33.05%),根据各指标中位数分段,比较快速进展组和缓慢进展组的分布情况,结果显示,两组PSA最低值、PSA降到最低值时间、骨转移数目、Gleason评分及碱性磷酸酶差异有统计学意义(P<0.05)。患者临床信息基本特征和两组间比较见表1。
2.2 转移性前列腺癌发生危险因素分析
单因素分析结果显示,PSA的最低值(P<0.01)、PSA降到最低值时间(P<0.01)、EOD(P=0.025)、碱性磷酸酶(P=0.002)和乳酸脱氢酶(P=0.033)与CRPC发生的时间有关。以2年内是否发生CRPC为因变量,将单因素分析有统计学意义的上述5个因素纳入作为自变量进行多因素分析,结果显示,PSA的最低值(P<0.01)、降到PSA最低值时间(P<0.01)、骨转移数目(P=0.006)、乳酸脱氢酶(P=0.032)是CRPC发生时间的独立预后因素,见表2。CRPC事件进展的独立危险因素的生存分析见图1。
表1 转移性前列腺癌患者的临床特征和组间比较
表2 骨转移性前列腺癌患者进展为CRPC的单因素分析和Cox风险回归分析
2.3 mCRPC发生风险预测模型建立
ROC曲线分析结果显示,PSA最低值、PSA降到最低值时间、骨转移数目、乳酸脱氢酶预测CRPC的曲线下面积分别为0.720、0.663、0.584、0.581(95%CI:0.622～0.818、0.559～0.766、0.474～0.694、0.468～0.694;P<0.01、0.004、0.141、0.155)。敏感度分别为0.645、0.395、0.553、0.829;特异度分别为0.795、0.282、0.615、0.333。
根据Cox风险回归模型结果拟合发生mCRPC的模型为PI=1.788X1-1.275X2+0.441X3+1.114X4-1.500(X1:PSA最低值,X2:PSA最低值时间,X3:乳酸脱氢酶,X4:骨转移数目),PI值越大,发生CRPC的风险越高,以各独立因素为协变量,实际随访结果为状态变量,做ROC曲线分析。结果发现该模型曲线下面积为0.812,95%CI为0.731～0.893,P<0.01,β=0.041。敏感度为0.803,特异性为0.718,约登指数为0.521。见图2、3。
图2 各独立危险因素预测CRPC的ROC分析
图3 转移性前列腺癌患者发生CRPC的预测模型
3 讨论
随着科学技术的发展,特别是PSA、MRI及骨扫描等影像学检查技术的进步,我国前列腺癌发病率逐年升高。我国大部分前列腺癌患者(约68%)为晚期或骨转移,相比于国外,前列腺癌早期筛查仍待提高[11]。ADT治疗是晚期转移性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)首选治疗方案。但是绝大部分患者在治疗2年内将进展为mCRPC。进展为mCRPC患者生存期明显缩短。因此,寻找mCRPC发生的危险因素,及早判断患者从ADT治疗获益时间,对指导个体化治疗、改善患者预后具有重要意义。本研究分析单中心的118例mCRPC患者,发现mCRPC发生时间的独立危险因素有:PSA最低值,降到PSA最低值时间,骨转移数目,乳酸脱氢酶。基于这4个独立危险因素建立了mCRPC发生的一个指数方程模型,该模型的AUC为0.812,对mCRPC的发生时间预测具有较高准确性,可以为预测前列腺癌伴骨转移患者早期是否发生CRPC提供依据,从而判断该患者从ADT治疗中获益时间,以便于临床医师能够为患者更好地制定临床诊疗方案。
虽然目前已有一些研究探讨CRPC发生时间的预测因素,但这些研究纳入人群甚至得出结论不完全一致。如对间歇内分泌治疗患者,其PSA会发生波动,YU等[12]研究发现前列腺癌根治术或放疗后的前列腺癌患者间歇期PSA升高时间越长提示发生CRPC时间也越长,KIM等[13]发现接受根治性前列腺切除术或放射治疗的前列腺癌患者间歇性ADT治疗后PSA下降速度越快,发生CRPC的时间越长。但是TEOH等[14]发现转移性前列腺癌患者ADT治疗后PSA下降速度越快,无进展生存和总生存期越短;HUANG等[15-16]研究显示PSA降到最低值时间越短,PSA的最低值较高,转移性前列腺癌患者发展为CRPC更快。本研究也得到类似结论:PSA最低值越大,降到最低值时间越短,早期越容易发生CRPC。具体原因可能是PSA最低点水平和达到PSA最低点的时间分别代表前列腺癌雄激素非依赖性(或去势抵抗)的“能力”和“适应能力”[17]。SUREKA等[18]研究发现骨转移数目是转移性前列腺癌患者快速进展为CRPC的重要预测因子。本研究也得到类似结论:骨转移数目是CRPC发生时间的独立预后因素。另外,宋刚等[19]对2 929例前列腺癌患者进行调查发现,Gleason评分越高的患者,越容易发生CRPC。而本研究中Gleason评分与CRPC发生时间无显著相关性,可能与本研究样本例数太少有关。
LDH是糖酵解关键酶之一,主要功能是参与缺氧环境下丙酮酸向乳酸的转化。既往研究发现LDH可能受HIF1α信号通路调控,从而血清中高的LDH水平往往与体内HIF1α-VEGF血管生成信号通路活化程度一致。因此,血清中LDH水平可以间接反映体内HIF1α通路活化情况。既往及我们前期基础研究发现HIF通路与CRPC的发生密切相关[7,20],因而我们推测血清中LDH水平可能对预测CRPC发生有重要意义。既往研究也发现高的LDH水平可能与mCRPC患者的整体生存密切相关[21],但与mCRPC接受多西他赛化疗的整体生存无关。然而,LDH是否是mCRPC发生时间预测因素及其预测价值仍无相关报道。本研究通过单中心118例CRPC患者分析发现:LDH是发生CRPC时间的独立影响因素,且将LDH纳入风险预测模型后整体预测的敏感性和特异性均得到明显提高。此外,乳酸脱氢酶在其他多种恶性肿瘤的预后模型中也有相关报道,包括胆管癌、肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤等[22]。FALOPPI等[23]发现LDH的高表达与晚期胆管癌一线化疗患者的临床结局有关;DENG等[24]发现较高的LDH浓度预示着肺癌患者的总体生存率较差。更重要的是,循环血中的LDH在临床上易于测定,可作为临床诊治中有用的生物标志物[22]。
综上所述,本研究结果发现前列腺癌骨转移患者经ADT之后,PSA最低值、PSA降到最低值时间、骨转移数目、乳酸脱氢酶是其快速进展为mCRPC的主要危险因素,将这4个因素构建指数方程模型后,AUC值为0.812,为临床提供了一个转移性前列腺癌是否早期进展为mCRPC的指数方程模型,对指导临床治疗有一定的指导意义。不过本研究属回顾性分析,存在一定的局限性和不足,样本量少,需要进行进一步的前瞻性研究、基础研究和获取更多的临床数据来验证转移性前列腺癌进展到mCRPC模型的可靠性。
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