重视谷氨酰胺在烧伤临床的规范应用
作者：admin 来源：未知 日期：2021-03-19 08:25人气：
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谷氨酰胺 营养治疗 烧伤
谷氨酰胺（glutamine）作为一种具有多种生理功能的营养类药物已广泛应用于临床治疗，在维护肠黏膜屏障、减轻骨骼肌消耗、维持机体酸碱平衡和免疫稳态等方面发挥了重要作用。尽管谷氨酰胺已在烧伤临床应用多年，多个临床营养与烧伤的指南/共识也予以明确推荐[1-5]，但在具体使用过程中还存在适应症把握不准确、药物剂量设计不合理以及给药途径和疗程选择不恰当等问题，有必要规范谷氨酰胺在烧伤临床的应用，以提升用药的安全性与有效性。
1 谷氨酰胺在烧伤营养治疗中发挥重要作用
严重烧伤不仅可导致大面积的皮肤及皮下组织损毁，各脏器也存在不同程度的损伤，临床救治非常困难[6]。休克曾是导致烧伤死亡的首要因素，随着烧伤治疗技术的进步，近年来，直接死于休克的烧伤病人已不多见，多脏器功能衰竭（MOF）成为烧伤最主要的死亡原因[7-8]。烧伤应激、缺血缺氧和失控性炎症是导致脏器损害的主要因素，此外，细胞代谢紊乱也是引发脏器损害的重要原因，尤其在细胞继发性损伤中发挥重要作用，持续的代谢紊乱可加重脏器损伤，抑制组织修复，导致不良结局，值得高度关注。烧伤后代谢率增高是机体应对损伤的保护机制，但若时间过长、程度过高则对机体有害[9]，如能适度降低烧伤后高代谢，则能明显改善临床结局。现已知，营养与代谢关系密切，营养供给不仅能为机体提供营养底物，对调控烧伤后高代谢也具有非常重要的作用。经过多年的临床实践，烧伤营养的理念和手段日臻完善，营养目的已从“给予营养底物，改善病人营养状况，纠正负氮平衡”发展到“调控细胞代谢，维护脏器功能，以改善病人预后[10-11]”。其手段也更加丰富，除了采用常规的肠外、肠内营养外，更注重使用一些特殊营养素、激素和生长因子等，最大限度地提升营养治疗效果[12]。在众多的特殊营养素中谷氨酰胺的作用值得高度关注。
谷氨酰胺是人体含量最丰富、功能最复杂的氨基酸。与其他氨基酸不同，谷氨酰胺不仅有一个α氨基，还有一个特异的酰胺基，后者是谷氨酰胺的功能基团[13]。大多数氨基酸在转氨酶作用下脱掉α氨基后转化为相应的酮酸，而谷氨酰胺首先脱掉的是酰胺基，由于还有一个α氨基，其氨基酸的特性没有改变，只是转变为其他氨基酸而已。从其碳链上脱下的酰胺基是机体的可利用氮，参与蛋白质与核酸的合成，因而谷氨酰胺被认为是组织间氮的转运载体（氮梭），为快速生长和分化细胞如肠上皮细胞、免疫细胞等提供氮源[14]。现已知，谷氨酰胺绝不仅仅是一种氨基酸类营养素，还是一种作用广泛的营养治疗药物，具有维护肠黏膜屏障、调节免疫功能、促进蛋白合成以及维护机体酸碱与氧化还原平衡等功能[15]。谷氨酰胺的药理作用日益受到烧伤医学的重视，各国的指南/共识均推荐烧伤病人使用谷氨酰胺[1-5]。
谷氨酰胺在烧伤临床的应用已逾30年,早年没有专门用于烧伤的谷氨酰胺制剂，只有使用治疗消化道溃疡的麦滋林[16]，该药谷氨酰胺含量过低，不能满足烧伤病人的需求。后来尝试在肠内营养制剂中添加食品级的谷氨酰胺，但疗效不够稳定。上世纪90年代中后期，国内一些烧伤单位开始使用谷氨酰胺静脉制剂[17]，但当时药物价格过高，推广应用受限。2002年国内首个用于治疗烧创伤病人消化道损伤和免疫功能低下的谷氨酰胺口服制剂（安凯舒）问世[18]，随后在烧伤临床迅速推广普及。目前谷氨酰胺已成为重要的营养治疗药物，在重症烧伤的救治中发挥了重要作用。客观地讲，随着谷氨酰胺的广泛应用，也出现了一些问题，如适应症把握不准、药物剂量和给予时机不恰当、药物疗程普遍偏短等，为提高药物疗效，减少不良反应，有必要规范谷氨酰胺在烧伤临床的应用。
2 谷氨酰胺在烧伤临床的规范应用
2.1 适应症
现已知，并非所有的烧伤病人都需要给予谷氨酰胺。从有效性和安全性的角度考虑，烧伤程度较轻的病人从补充谷氨酰胺中获益不明显，无需使用；烧伤程度过重的病人使用谷氨酰胺会出现明显的毒副反应，不能使用。轻度烧伤病人高分解代谢程度较低，持续时间短，机体合成或组织间转化的谷氨酰胺基本能满足需求，无需补充外源性谷氨酰胺。而烧伤程度过重的病人，由于存在严重的肝肾功能损伤，对谷氨酰胺代谢产物氨的处理能力下降，若给予谷氨酰胺会加重细胞损伤和脏器损害,导致不良结局，这类病人不能使用谷氨酰胺[5]。现有的指南/共识中对烧伤严重程度的分类主要依靠烧伤面积，对烧伤深度重视不够。临床实践早已证实，烧伤深度是决定烧伤严重程度的核心因素，其重要性甚至超过烧伤面积。我国对烧伤深度的分类采用“三度四分法”，将烧伤面积和深度一并用于烧伤程度的描述比较繁琐，因而在现有的指南/共识中对烧伤深度的描述不够细致。这个问题已引起烧伤业界的重视，目前推荐使用烧伤指数（BI）这一包含面积和深度的判断指标，具体公式为：BI=三度烧伤面积+2/3深二度烧伤面积+1/2浅二度烧伤面积[19]。这种判断烧伤程度的方法更接近临床实际，值得推广。在论述谷氨酰胺适应证时使用烧伤指数优于烧伤面积，但基于习惯目前还不宜仅适用前者，两种方法均应采用。就烧伤面积而言，烧伤总面积在20%～70%的中、重度烧伤是谷氨酰胺主要的适应证；就损伤指数而言，BI值在10～50之间的病人能从补充谷氨酰胺中获益，是该药主要的适用人群。这种分类方法可让一些烧伤面积不足20%，但以深度烧伤为主的病人使用谷氨酰胺有明确依据，当然伴有吸入性损伤、多发伤、化学烧伤和电击伤等特殊原因烧伤的病人即便达不到上述标准，也应给以谷氨酰胺。病人年龄和入院时的状态也是需要考虑的因素，老年病人和伤前存在营养不良的高风险病人亦应考虑给予谷氨酰胺。烧伤面积大于70%或损伤指数大于50的病人使用谷氨酰胺要谨慎，必须严密监控肝肾功能，评判用药获益与风险。当病人出现多脏器功能障碍或发生脓毒症时则不能使用谷氨酰胺，这是药物明确的禁忌证[5,12]。
给药前应检测病人血浆谷氨酰胺浓度，这个环节以往常被忽略。长期以来，危重症病人存在高分解代谢、骨骼肌持续消耗、谷氨酰胺缺乏已成定论，补充谷氨酰胺是治疗常规，无需讨论。但临床实际远比想象复杂，最新研究发现，重症病人血浆谷氨酰胺水平并不都降低，大部分病人的确存在低谷氨酰胺血症，但仍有部分病人血浆谷氨酰胺浓度明显增高，这类病人通常预后较差[20]，其原因是机体代谢谷氨酰胺的能力下降，从骨骼肌分解产生的谷氨酰胺不能被很好地转化和利用，在血中堆积，造成高谷氨酰胺血症，这类病人不能补充谷氨酰胺，否则将加重代谢紊乱和脏器损害。尽管目前尚无重症烧伤病人血浆谷氨酰胺水平增高的报道，但不排除存在这类病人，建议将“用药前监测血浆谷氨酰胺浓度”作为推荐意见在修订指南/共识时予以增补。在检测手段上，高效液相检测法的灵敏度和准确性俱佳，但依赖贵重仪器和专业人员，很难在基层推广应用。酶联免疫吸附法简单、快捷，虽准确性不如前者，用于判断变化趋势和大致范围还是可行的，基层单位可采用此法。综上，尽管中、重度烧伤病人使用谷氨酰胺已成为治疗常规，但病人内环境是否基本稳定、肝肾功能是否能耐受以及血浆谷氨酰胺浓度是否降低应成为用药评估要点。
2.2 补充时机、剂量和疗程
基于谷氨酰胺维护胃肠黏膜结构与功能的明确疗效，曾认为烧创伤病人越早给予效果越好[5,21-22]。笔者课题组新近研究发现，过早给予谷氨酰胺虽对提升胃肠保护功能有一定作用，但此时内环境明显紊乱，多个脏器处于急性损伤期，给予谷氨酰胺会增加肝肾负担，加重脏器损害，利益风险相比并不具有优势（另文报道）。为此建议应适当推迟使用谷氨酰胺的时间，在烧伤休克期（伤后48 h）后再使用较为稳妥。从表面上看这似乎又回到了原点，显得谨慎与保守，但这符合烧伤病理生理变化规律和谷氨酰胺代谢特点，这种改变符合临床实际。
充足的药物剂量和较长的疗程是烧伤病人使用谷氨酰胺的要点。目前的推荐剂量为0.3～0.5 g/kg，按60 kg体质量计算每天的摄入量可达18～30 g，远高于一般药物的剂量，也明显高于谷氨酰胺治疗消化性溃疡的剂量[23-24]。烧伤后肠黏膜细胞、肺上皮细胞及免疫细胞等对谷氨酰胺的需求量大增，机体合成不足，必须予以大量补充，故使用该剂量是合理的。因谷氨酰胺为机体固有物质，以往对其毒副作用关注不够。近年来临床观察发现，谷氨酰胺使用不恰当导致的毒副作用值得重视，关键的损伤因素是谷氨酰胺代谢产物氨的细胞毒性。生理条件下，肝脏和肾脏是氨转化与排泄的重要脏器，在调节谷氨酰胺代谢中发挥重要作用[25]。烧伤面积大于70%或烧伤指数大于50的特重度烧伤病人，或已发生脏器损害以及出现脓毒症的病人均存在严重的肝肾功能障碍，此时给予高剂量的谷氨酰胺可加重脏器损害，导致不良结局。在药物疗程方面，严重烧伤病人损伤重，修复慢，使用谷氨酰胺的疗程较长，一般可达2～3周，个别病人可使用30 d以上，但应密切监控肝肾功能，确保用药安全。
2.3 补充途径的选择
谷氨酰胺补充途径有经肠道和经静脉两种，二者各有优缺点，应根据病人实际合理选择。从谷氨酰胺的摄入、利用和转化过程看，经肠道补充是谷氨酰胺生理代谢途径，应为首选。笔者课题组前期研究发现，相同剂量的谷氨酰胺，在维护肠黏膜屏障、降低高代谢等方面，经肠道补充优于经静脉补充[26-27]，但烧伤后肠上皮细胞对谷氨酰胺的转运能力下降，导致谷氨酰胺的利用率降低[28]。研究还发现谷氨酰胺可促进自身转运载体的合成，促进肠上皮细胞对其自身的转运，这是典型的正反馈调节，其机制除了底物刺激效应外，还与减轻细胞内质网应激有关[29]。基于该特点，烧伤后肠道转运谷氨酰胺的能力虽有所下降，但并不妨碍使用谷氨酰胺，需着重考虑的是肝脏和肾脏对谷氨酰胺的代谢能力。此外，应重视胃酸对谷氨酰胺稳定性的影响，笔者早年研究发现，酸性环境对谷氨酰胺的稳定性有较大影响，在高于p H 3.0的环境中谷氨酰胺非常稳定，如果胃液酸度过高会导致谷氨酰胺快速分解，因此在口服或通过胃管给予谷氨酰胺时要避免空腹给药，通过幽门后置管给药效果更好[18]。
静脉补充谷氨酰胺的优点是生物利用度高，能很快被机体利用。谷氨酰胺溶解度低，不耐高温，在相当长的时间内常规的氨基酸静脉制剂中没有谷氨酰胺，限制了谷氨酰胺的临床应用。上世纪80年代，采用氨基酸缩合法首先合成出丙氨酰谷氨酰胺二肽，克服了上述不足，使通过静脉补充谷氨酰胺成为可能[30]。丙氨酰谷氨酰胺二肽输入人体后在二肽酶的作用下，能迅速分解释放出谷氨酰胺，明显提高血浆谷氨酰胺浓度，改善危重病人氮平衡、免疫状况和肠道功能，是肠功能衰竭病人重要的营养治疗药物。但该药的渗透压较高，需要用其他氨基酸注射液进行稀释，临床使用不方便。另一种谷氨酰胺二肽制剂为甘氨酰-谷氨酰胺，它是一种包含18种氨基酸的复方制剂，在提供谷氨酰胺的同时，还提供了一些必需氨基酸，渗透压也大幅降低，可直接使用。该药适用于重症烧伤病人的早期治疗，使用时要注意控制谷氨酰胺的摄入量，防止超过肝肾代谢能力。在剂型选择方面，烧伤早期一般首选谷氨酰胺二肽制剂，待胃肠功能逐步恢复后改用谷氨酰胺口服制剂。
2.4 药物配伍和联合用药
迄今尚未见谷氨酰胺配伍禁忌的报道，使用谷氨酰胺剂量较大时，要酌情降低其他氨基酸的供给量，防止氨基酸过量。谷氨酰胺主要的药理作用是为细胞提供氮源、碳源以及合成代谢所需的一些中间产物，对细胞的营养支持作用比较明显，但刺激细胞生长的效果不如生长激素与生长因子类药物，建议联合用药以提高其疗效。由于药理作用和对代谢影响的差异，配伍使用的药物不必同时启用，谷氨酰胺可在伤后3 d左右给予，而生长激素对糖代谢干扰大，应避开烧伤后代谢紊乱的高峰期，一般要等到烧伤后7～10 d才开始使用。
3 展望
尽管谷氨酰胺已广泛应用于烧伤临床，但对其作用机制的研究还比较薄弱，当前主要关注的还是其临床疗效，对其调节细胞代谢的研究还不够深入。应借鉴免疫学和肿瘤学领域的最新研究成果，将谷氨酰胺调控细胞代谢尤其是调控线粒体能量合成的机制作为今后的研究重点，以期从能量合成的角度揭示谷氨酰胺在细胞生长、分化以及在疾病的发生、发展和转归过程中对代谢的调控机制。此外，目前对机体合成与利用谷氨酰胺的机制及调控措施的研究还不够深入，调控谷氨酰胺的转运与代谢将成为今后的研究重点。应聚焦谷氨酰胺转运载体和谷氨酰胺代谢酶活性的研究，从促进和抑制谷氨酰胺利用的角度寻找有效的代谢调控靶点，研制潜在的治疗药物，将谷氨酰胺的基础研究与临床需求结合起来，推动烧伤外科学、临床营养学及其他相关学科的发展。
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