糖尿病临床分型及治疗药物的研究进展
作者：文阅期刊网 来源：文阅编辑中心 日期：2022-04-13 08:26人气：
摘 要：糖尿病是以血糖升高为主要特征的慢性代谢疾病。近年来我国糖尿病发病率快速增长，需要精准防控。考虑到糖尿病人群异质性高，急需加强对糖尿病临床分期分型的个性化诊断及治疗药物的研究，并针对糖尿病复合病因的发病机制来研发糖尿病新药。该文简要综述中西医糖尿病分期分型及降糖药物的研究进展。近年来多通路多靶点的成分复方降糖药具有减毒增效的临床治疗效果，不断被欧美药品监管机构批准上市，从中窥见中西医相互学习借鉴的发展趋势。中西医实践必将为糖尿病临床提供更精准的治疗方法和创新药物。
关键词:糖尿病;个性化治疗;精准医药;降糖药;复方;
Research Progress on Clinical Classification of Diabetic Mellitus and Anti-diabetic Drugs
TU Jun XU Wenhua
Jiangxi Provincial Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Etiopathogenisis Research
Center for Differentiation and Development of Traditional Chinese Medicine Basic Theory, Jiangxi
University of Chinese Medicine Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Pharmacology of
Jiangxi Province
Abstract：Diabetes is a chronic metabolic disease characterized by high blood sugar. In recent years,the incidence rate of diabetes in China has increased sharply. In view of the current epidemiologic trend of diabetes,precision diagnosis,prevention and intervention in all stages of diabetes can effectively curb the outburst of diabetes in China.Due to high heterogeneity of diabetic population,it is urgent to strengthen individualized diagnosis and treatment of diabetes mellitus by types and stages. In view of the clinical characteristics and therapeutic outcomes, the antidiabetic drugs should be developed based on the complex pathogenesis of multiple etiologies of diabetes. This article reviews the research progress of diabetes mellitus classification and anti-diabetic drugs in Chinese and Western medicine. Recently anti-diabetic drugs with multi-component compound targeting multiple pathways and targets that with attenuation and synergistic curing effects were constantly approved by FDA/EMA, which shows the trend of mutual learning and reference between the two medical systems of traditional Chinese and Western medicine. The integrated development of Chinese medicine and Western medicine will provide more innovative anti-diabetic drugs for precise treatment of diabetes.
Keyword：Diabetes; individualized treatment; precision medicine; anti-diabetic drugs; compound medicine;
糖尿病是以血糖升高为主要特征的慢性代谢疾病。随着生活富裕和社会发展，饮食结构的改变、久坐不动的行为方式和高节奏的工作压力，共同促使中国糖尿病发病率快速增长。2020年中国31省份横断面流行病学大数据研究[1]显示，成年糖尿病患病率高达11.2%，已高居世界首位（世界卫生组织新诊断标准）。加强糖尿病各阶段精准诊断、预防及干预可有效遏制糖尿病发病率的大规模增长。糖尿病易感性基因群体明显多于各类肿瘤疾病，因此，基于医学大数据基础上的糖尿病临床分期分型是精准诊断和辨证治疗的前提，有助于提高临床治疗效果。此外，针对多基因和环境共同影响的2型糖尿病（T2DM），不同靶点的新型糖尿病治疗药物不断涌现，多成分多通路多靶点的降糖成分复方不断获批上市。中西医学体系相互学习借鉴和融合发展，有助于推动糖尿病临床实践及降糖新药开发。
1 糖尿病的分期分型
1.1 西医分型
客观有效的分型分期对临床治疗糖尿病至关重要。以往糖尿病分型主要依据临床表型，但随着基因测序等分析检测技术的快速发展，糖尿病分型体系增添了遗传学亚型，结合基因组学、蛋白组学、表观遗传学、环境因素等信息，从病因及功能角度结合患者临床表型进行分型，并将患者的疾病进展及对药物的治疗反应纳入考量范畴中，可以提高糖尿病分型的准确性及干预的有效性[2]。对于多阶段连续动态变化的糖尿病防治，宁光院士提出“复杂疾病分段化”的糖尿病防治策略，即全程分段管理。糖尿病的发生发展过程通常分为3个阶段：“高危人群——肥胖”“糖尿病前期”和“糖尿病期”。以下按照3个阶段简述糖尿病精准分期分型的新进展。
1.1.1 糖尿病期分型
目前糖尿病分型采取世界卫生组织1999年基于病理生理机制的分型标准：1型糖尿病（T1DM）、T2DM、特殊类型糖尿病和妊娠型糖尿病等。T1DM约占5%左右，胰岛素绝对缺乏，多在青少年发病；T2DM是在遗传与环境多因素共同作用下，由胰岛素抵抗或胰岛素分泌相对不足导致血糖升高的慢性代谢疾病，占比可达90%以上。特殊类型糖尿病是病因明确的糖尿病，如青少年发病的成人型糖尿病（MODY）。T1DM病因不是完全清楚，T2DM是多基因与环境因素的复合病因，其病因亦未彻底阐明，因而目前糖尿病分型存在较为明显的缺陷和弊端。
随着人工智能辅助技术的飞速发展，2018年瑞典科学家将糖尿病相关变量指标[胰岛自身抗体GAD65、C肽水平、糖化血红蛋白（HbA1c）、年龄和体质指数（BMI）、胰岛素敏感性指数（HOMA-ISI）、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）]进行群组聚类分析，将糖尿病细分成严重自身免疫型（SAID）、严重胰岛素缺乏型（SIDD）、严重胰岛素抵抗型（SIRD）、轻度肥胖相关型（MOD）、轻度年龄相关型（MARD)[3]。SAID主要为以往的T1DM患者，但临床还需动态关注患者胰岛功能变化避免误诊或漏诊。除SAID外，其他分型均为GAD65抗体阴性。SIDD型患者发病早，代谢调控差且视网膜病变率高，推荐早期胰岛素干预并预防糖尿病眼病。SIRD是肥胖和胰岛素抵抗相关分型，早发糖尿病肾病，较为推荐治疗SIRD药物是胰岛素增敏剂类，需早期防控糖尿病微血管病变。MOD发病年龄早，BMI指数高，胰岛β细胞功能正常，适合新型减重降糖药如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1RA）。MARD发病晚（多数70岁以后），病情较轻，多与衰老导致胰腺β细胞功能减弱相关，提示对MARD的老年患者需要加强胰岛功能保护，可选择胰岛素促泌剂降糖药—磺酰脲类（SU）。该聚类分型方法对于高度异质性的糖尿病患者更为精准，可有效降低远期糖尿病并发症危险。但新分型在被广泛接受替代前，还需要在糖尿病临床上进行更大规模人群检验测试。
此外，中国老年糖尿病患者高达3 550万，较多是单纯血糖轻微增高的MARD型，究其原因可能是亚裔基础胰岛素分泌水平显著低于欧美白人，由于其β细胞功能代偿时间较短造成的，因衰老导致胰腺β细胞功能减弱比欧美裔白人更为明显，提示不同人种的遗传异质性[4]。多种群大规模非糖尿病人队列数据研究[5]提示，有24个额外的血糖指标相关基因位点。不同位点在不同种群中的作用及机制有所不同，深入理解种群遗传异质性有助于糖尿病的个性化诊断和临床精准用药。
1.1.2 糖尿病前期分型
糖尿病前期的主要表现是空腹血糖受损或糖耐量减低。根据横断面调查[6]显示，中国糖尿病前期人群患病率35.7%，约有3.88亿，高居全球首位。采用25年代谢标志物聚类分析[7]显示，基于血糖水平、胰岛素作用和胰岛素分泌、体脂分布、肝脂肪和遗传风险等代谢特征可划分为6种亚型，相对健康亚型是1、2和4亚型，其中4亚型为健康的超重受试者；3、5亚型与T2DM及血管并发症高风险相关，其中3亚型胰岛素水平较低，5亚型具有明显脂肪肝特征；6型T2DM风险低，但肾病及死亡率较高。随着人工智能对海量数据的精细解读，未来有进一步优化糖尿病前期分型的空间，提示对应远期糖尿病及其并发症风险，有利于采取个性化早期防控。
1.1.3 糖尿病高危因素（肥胖）分型
肥胖是以体脂增加为主要特征的代谢疾病。《柳叶刀》发表了1 920万成年人的体质量指数（BMI）的调查报告，世界上胖人数量已超过瘦人[8]。2019年数据[9]显示中国肥胖人数已超2.5亿，位列世界首位，并呈现快速增长趋势。60%糖尿病患者伴有超重或肥胖，尤其是腹型肥胖。肥胖增加脂肪组织胰岛素抵抗发生的风险，导致机体糖耐量异常，因此肥胖是糖尿病的高危风险因素，在糖尿病发生发展中发挥着促进作用。中国多中心临床研究显示，采用人工智能技术基于口服葡萄糖耐量、胰岛素曲线下面积及尿酸作为临床变量自动识别肥胖的不同代谢亚型，包含代谢健康肥胖（MHO,44%患者）、高代谢肥胖-高尿酸血症（HMO-U,33%患者）、高代谢肥胖-高胰岛素血症（HMO-I,8%患者）、低代谢肥胖（LMO,15%患者），为肥胖精准诊断及后续个性化治疗策略提供理论基础[10]。除饮食等环境诱因外，肥胖具有一定的遗传性。通过645 000志愿者的基因组蛋白编码区外显子组测序提示存在肥胖相关基因G蛋白偶联受体75(GPR75），杂合子可明显降低肥胖风险[11]。考虑到GPR75靶点的潜在商业价值，再生元公司和阿斯利康公司于2021年7月宣布联手开发GPR75拮抗剂作为新型减肥药。
此外，在糖尿病各类血管并发症中，基于深度学习的人工智能图像读取已运用于糖尿病视网膜病变的早期筛查，从而提早干预，有助于减少糖尿病视网膜病变导致的失明[12]。随着医学技术手段的创新，加上计算医学高效处理和深度挖掘海量个人健康数据，人工智能的“神经性自主学习”运用，可促进糖尿病及其并发症的精准诊断和治疗。
1.2 现代中医分类分期分证
古代“消渴”概念与现代糖尿病相关，表现为多饮、多食、多尿，且体质量减轻的“三多一少”症状。现代中医认为糖尿病是本虚标实之证，依据糖尿病发生发展的病因病机分类，运用相应治则，使用对症方药，对患者进行辨证治疗。考虑到病证随时间传变的动态属性，借鉴西医对糖尿病的微观认识，在“病”与“证”中，仝小林院士引入了糖尿病分类分期的概念，分成过食肥甘厚腻引起的“脾瘅”和五脏柔弱引起的“消瘅”阶段，归纳总结出时间动态发展下的“郁-热-虚-损”4个核心状态：早期肥胖患者饮食不节而食郁中焦，导致气血痰湿等郁滞，因而脾胃失和；肝郁化热，表现为肝、胃、肠等痰湿热毒聚集，形成内热炽盛；长期郁热使病证由实转虚，造成阴阳两虚；随病情不断发展加重，久病入络引发阴阳两虚而致脏腑虚损。在中医临床实践中，针对糖尿病不同证型的病因，采用经方对症加减治疗，调整偏态，并用循证医学方法验证有效性[13]。最近一项关于糖尿病“热”证动态演进和中药干预的真实世界临床研究[14]显示，“热”态糖尿病患者基本证型为肝胃郁热型，随着“热”态病程延长，逐渐向气阴两虚转变。病程越长，越易发生肾阴虚和血滞（糖尿病血管病变）。因而在使用黄连等清热中药的同时，配伍温药干姜和半夏可获得更好的临床效果。虽然中医与西医分类分期的具体手段有所不同，但细化糖尿病分类分期精准用药的指导思想是一脉相通的。
在整体观思维的指导下，中医诊疗中也应加速对现代医学技术手段的融合，加强对客观量化判定指标的确定，以人的血液、尿液、粪便等生物样品，从组、群、谱等不同层次研究其调控规律及与中医辨证关联性获取有效生物标志物群。王喜军教授建立方证代谢组方法解析肝郁脾虚证等中医证候，以及高脂血症、肥胖等疾病生物标记物研究，构建了中医症候疗效精准评价体系[15]。从糖尿病相关的中医病证临床实践中，可以窥见中医对西医新技术、新方法的学习借鉴。
2 糖尿病药物研究
2.1 降糖药物基因组研究
基于医学大数据的获取，针对患者机体异质性及环境、情绪等交互影响，可以制定更有针对性的给药方案。在糖尿病药物治疗中，患者个体遗传异质性对药物靶点、药物转运蛋白、药物代谢酶及遗传易感基因多态性均密切相关，各类降糖药的药效及不良反应常常因人而异。研究[16]显示二甲双胍与噻唑烷二酮类（TZDs）降糖药代谢存在明显个体差异。单基因遗传可变性影响糖尿病患者的药物治疗[17]。此外，候幸赟等[18]归纳近年来对二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、GLP-1RA和SGLT-2i等新型降糖药的不良反应相关的遗传变异。降糖药物基因组研究有助于精准确定患者使用降糖药物种类及剂量，减轻降糖药的不良反应及毒副作用。
2.2 降糖西药
糖尿病防治的首要原则是控制血糖，常见降糖西药大致分为胰岛素制剂和非胰岛素制剂。胰岛素自百年前面市以来，已挽救了无数糖尿病患者的生命[19]。胰岛素制剂多适用于T1DM及口服降糖药无效的T2DM患者。赛诺菲公司的甘精胰岛素（Lantus）在2018年和2019年销售额高达40.07亿美元和33.85亿美元。目前胰岛素制剂研发重点在于速效或长效缓释注射剂型和口服剂型[20]。
2.2.1 单靶点降糖药物
治疗T2DM药物主要基于单靶点开发的非胰岛素制剂药物。传统口服降糖药如SU、双胍类、TZDs、α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGi）、餐时血糖调节剂格列奈类等对糖尿病患者的治疗发挥重要作用，但长期使用也面临各种挑战，如低血糖、肥胖、水肿/心衰等不良反应等。因TZDs药物罗格列酮上市后，在临床上出现心血管不良反应，美国FDA于2008年12月制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准，要求新型降糖药物的研发目标是降低血糖，但不增加低血糖和体质量，且无明显心血管不良反应。
近10年，新型降糖药SGLT-2i（列净类）、GLP-1RA（鲁肽类）、DPP-4i（列汀类）、葡萄糖激酶激活剂（GKA）等不断面市。在新型降糖药中，DPP-4i和GKA对心血管的影响是偏中性的，而不少临床研究显示SGLT-2i和GLP-1RA有心血管正收益，使得这两类新型降糖药更具优势，在国内外糖尿病治疗的临床最新指南有所体现。GLP-1RA可有效改善胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗等。SGLT-2i选择性抑制肾近曲小管SGLT2，使葡萄糖重吸收减少，从而降低血糖。临床研究结果表明，GLP-1RA比SGLT-2i的降糖疗效更优，以动脉粥样硬化为主的T2DM患者使用GLP-1RA可获得更大的获益[21]。
因为GLP-1RA兼顾血糖控制与全面心脑血管代谢收益，且能明显减重，该类药物成为降糖新药研发热点[22]。GLP-1类药物市场规模在2019年已突破112亿美元。2019年和2020年礼来/住友公司的度拉鲁肽销售额分别是41亿和50.7亿美元，为全球销售排名第一降糖药。2019年诺和诺德公司的GLP-1RA日制剂利拉鲁肽（糖尿病版Victoza）为36亿美元，其减肥药版Saxenda销售额9.4亿美国未计算在内；2020年销售额高达45.4亿美元。司美格鲁肽（Ozempic）是诺和诺德公司开发的GLP-1RA周制剂，具有长效、强效和多效的治疗特点[23]。2020年司美格鲁肽销售额已达34亿美元，口服制剂（Rybelsus）目前已成功上市。2021年8月诺和泰®（司美格鲁肽注射液）在中国批准上市，考虑到亚裔种群使用GLP-1RA治疗可获得更好的心血管获益[24]，预测未来会在中国糖尿病药物市场占领较大份额。此外，辉瑞公司基于GLP-1RA靶点的口服小分子降糖药Danuglipron公布了可喜的临床I期结果，显示GLP-1RA口服剂型降糖药物在未来糖尿病市场的巨大商业潜力[25]。
2.2.2 减肥药
肥胖与胰岛素抵抗存在多种共同的病理生理途径，因此体质量控制在T2DM临床治疗中不容忽视。SIRD型T2DM患者或肥胖糖尿病前期患者减肥后，可明显减轻胰岛素抵抗和（或）β细胞功能来缓解临床症状[26]。肥胖型T2DM患者可考虑在合理调整生活方式的基础上，给予减肥药物奥利司他，抑制患者肠道脂肪酸合成酶活性，在减重的同时改善胰岛素抵抗。有研究表明减重5 kg带来的降糖收益不逊于口服降糖药，并存在心血管正收益。在各类降糖药物中，GLP-1RA、SGLT-2i、AGi、二甲双胍等均被证明对于体质量管理有益，其中GLP-1RA减重效果最为明显，如司美格鲁肽降低T2DM患者体质量可达6.5 kg，降低HbA1c可达1.8%[27]。不少已上市的GLP-1RA降糖药物增加减肥适应症，在降糖药和减肥药未来市场份额成长可期。以减重为中心的治疗获益有望成为逆转或缓解SIRD型T2DM患者临床症状的新策略。
此外，近年来研究[28,29]表明，中药成分雷公藤红素（Celastrol）作为瘦素增敏剂，通过白细胞介素1受体（IL-1R）介导，具有明显减肥效果。雷公藤红素也可以改善机体新陈代谢，有助于通过糖尿病等肥胖患者脑部神经元来有效调控食欲与改善血糖稳态[30]。通过修饰其结构可提高生物利用度，减轻肝肾毒性，有望开发为新型安全减肥药，目前已进入临床Ⅰ期，为中药成分开发减肥降糖药提供了一线曙光。
2.2.3 多靶点组分降糖西药
T2DM是多基因与环境共同影响的，当T2DM一线用药二甲双胍（主要肝AMPK靶点）临床疗效不佳时，常与其他不同靶点降糖药进行联合治疗，因此固定剂量的多组分制剂成为降糖西药的研发热点，这明显借鉴中药复方天然的多组分多靶点来减毒增效的特性、理念和思路[31]。自2000年文达敏（罗格列酮二甲双胍片）获批以来，与二甲双胍组合的二合一组分复方制剂不断获批[32]。默沙东公司的降糖组分药物捷诺达（Jamunet，西格列汀和二甲双胍缓释片）在2019年全球降糖药销售榜排第9位。此外，还有针对病程较长的晚期T2DM患者的胰岛素二合一组分制剂，如诺和诺德的Xultophy（德谷胰岛素/利拉鲁肽）和赛诺菲的Soliqua（利司那肽/甘精胰岛素）。2021年10月，诺和益注射液（Xultophy）在国内获批上市。
此外，2019年，阿斯利康公司在原有的安立格（沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片）和Qtern（达格列净和沙格列汀缓释片）药物基础上，上市了三合一降糖药物Qtrimet改良缓释片（盐酸二甲双胍、沙格列汀和达格列净）。此外，勃林格殷格翰-礼来公司三合一降糖药物Trijardy XR缓释片（恩格列净、利格列汀和盐酸二甲双胍）于2020年批准上市，可以预见未来有更多成分靶点的固定剂量降糖组方制剂上市，这提示降糖复方中药的未来研发方向是组分复方降糖制剂。
2.2.4 中国降糖西药研发
近年来，我国降糖药研发也取得长足的发展。上海银诺医药开发出国产人源长效GLP-1药物苏帕鲁肽（Supaglutide），其可以有效促进胰岛素分泌和β细胞再生，改善β细胞功能障碍，并已进入糖尿病临床Ⅱ期[33,34]。2021年7月，恒瑞医药宣布其自主研发的长效胰岛素/GLP-1类似物复方制剂注射液HR17031在中美获批临床。华领医药公司自主研发的口服降糖药物多扎格列艾汀（Dorzagliatin）作用于胰腺和肝脏的双通道GKA，通过血糖水平调节葡萄糖激酶（GK）活性，只有高血糖水平下与GK结合激活其活性，避免肝脂过度合成带来非酒精性脂肪肝或高脂血症，避免降糖有限或降糖过度，具有良好的安全性和耐受性，可持续改善新发糖尿病患者和二甲双胍继发失效患者的胰岛β细胞功能，降低胰岛素抵抗来降低餐后血糖，目前已完成通Ⅲ期临床研究[35,36]。此外，深圳微芯生物开发的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）全激动剂西格列他钠（Chiglitazar）已在中美完成Ⅲ期临床，适用于控制糖脂代谢紊乱的严重胰岛素抵抗糖尿病患者[37,38]。这改变20年来PPARs全激动剂降糖药研发在临床Ⅱ期和Ⅲ期折戟沉沙的局面，揭示PPARs作为糖脂稳态的关键靶基因在降糖药研发的可行性，有助于后续这一大类降糖药的研发。
2.3 降糖中药
2.3.1 降糖中药临床个性化治疗
辨证论治和病证结合是中医临床治疗的核心理念。在中医药临床治疗糖尿病中，根据不同证型，从脾、肝、肾、气阴、痰、瘀等不同角度论治，选用不同方剂进行“调态”治疗。但是，中医注重个体化治疗，缺少对疾病规律和共性的提炼和归纳。仝小林院士根据中医宏观临床症状结合西医诊断基础（生理生化指标、病理学诊断、影像学诊断），细分为病靶、症靶和标靶。在此理论基础上，提出“态靶辨证”的创新体系，将中医治疗宏观的“证型”和西医治疗微观的“靶标”有机结合起来，形成中西医汇通的诊疗模式，并借鉴西医药物靶点研发路径，按照现代药理研究将中药药性分类，形成中药精准打靶的理论体系来提高临床疗效[31]。譬如，根据清胃热、湿热、燥热和血热等分类，根据相应清热功效靶标的中药，选择对应调态方剂结合打靶药味临症加减，力争“态靶同调”，治疗不同证型的糖尿病患者[39]。
2.3.2 降糖中药新药研发
在T2DM降糖药物中，二甲双胍和SGLT-2i类降糖药源自天然植物成分改造而来，提示可以基于传统中医临床实践挖掘祖国中医药宝库的潜能。此外，中西药复方制剂消渴丸治疗糖尿病的临床疗效反馈不错。中药新药研发一直以疾病为导向，多遵循“临床-基础-再临床”的转化路径，与西药“基础-临床”转化路径明显不同，其源于中医基础理论支撑下的丰富临床实践经验与证据。复方是中药新药研发的重要构成部分，因此从临床有效的降糖复方中找寻新的糖尿病治疗成分及结构改造优化，或者开发等效组分药物，是值得考虑的选项。基于多成分多通路多靶点的独特作用机制，系统生物学及生物信息数据挖掘方法已广泛运用于中药复方研究中，有助于揭示复方治疗作用机制，进行临床有效的评价及系统活性成分鉴定，也有利于指导现代中药组分制剂的研发[32]。刘昌孝院士提出“物质-药代-功效”的中药创新研发理论，在以复方为基础的创新中药新药研发上取得很好成效[40]。罗国安教授从糖肾方临床出发，研究功效相关的信号通路，确定功效的物质基础，并采用生信学手段预测分析功效成分，形成组分新药，并进行体内外模型验证[41]。以中药复方为基础的组分新药开发有助于降糖中药的国际化认可及质量控制标准化，与多成分多靶点的组分降糖西药制剂研发是殊途同归的，是中西医相互学习相互交流的例证。特别值得一提的是，基于药理研究的糖尿病多组分复方制剂——桑枝总生物碱片已成功上市。该药是基于深入挖掘文献古籍，结合中医临床用药实践，发现桑叶、桑白皮、桑葚、桑枝具有降糖作用。临床显示其能降低馒头餐后血糖，因此推测其与阿卡波糖作用靶点α糖苷酶相似，然后建立分子、细胞、酶学及动物等多层次筛选评价体系，鉴定具有抗糖尿病活性的生物总碱成分组群，其中1-脱氧野尻霉素、荞麦碱和1,4-双脱氧-1,4-亚氨基-D-阿拉伯糖醇占90%以上，并临床评价其抗糖尿病作用及阐明其调控作用机制[42,43]。多种糖尿病动物模型研究[44]显示其作为AGi，能有效降低餐后血糖，改善糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗。临床研究[45]显示桑枝生物总碱可降低糖化血红蛋白1.0%，胃肠胀气副作用发生率下降50%，显著改善中医临床证候。桑枝生物总碱片成功上市是中西降糖药研发深入融合的典型案例，为中药守正创新的可行策略。
此外，仝小林院士采取国际公认的循证医学原则进行糖尿病中医药临床研究，确认中高剂量葛根芩连汤具有降糖效应[46]。该课题组采用体内外模型研究显示葛根芩连汤同时能激活PPARα和PPARγ，组织差异化协调调控机体糖脂代谢稳态，提示其可以作为PPARα/γ双激动剂降糖药[47,48]。此外，PPARs作为炎症关键转录因子NF-κB的强阻遏蛋白发挥抗炎降糖作用，与其作为经典名方主治肠炎的药理作用是一脉相承的。有研究表明傍晚服药有助于提高PPARα激活剂——贝特类药效，提示体内PPARα存在时间节律调控[49]。这是新出现的时间给药的临床药理方向，也符合中医推荐健脾化湿类中药的服药时间。以上研究提示我们，加强对降糖复方机制的整合研究有助于促进糖尿病患者临床药物治疗。
3 讨论
糖尿病是常见的慢性代谢疾病，人群异质性强，增加了其临床诊治的复杂性。现代科学技术飞速发展，尤其是人工智能应用于海量医学数据分析，有助于建立糖尿病分期分型的标准，提高了糖尿病诊断的准确性，并降低诊断费用，使得精准诊断在临床应用成为可能。此外，针对不同糖尿病患者发病的复合病因，研发了更多类型的创新降糖药物。在降糖药物研发中，要学习与借鉴中医理论中以疾病为导向，而不是以传统西药中以靶点为导向的研发指导原则，以整体观和辨证论治的理念，从临床-基础-再临床转化路径，才能获得更好的临床效果。本课题组根据对葛根芩连汤的多重机制研究，推测其适合于肥胖伴严重胰岛素抵抗的脾胃湿热型糖尿病患者。目前对葛根芩连汤不同成分的多重机制及成分间的协同机制进行研究，希望夯实基础，为等效的多组分降糖药的配伍提供研究依据，充分发挥中药复方多成分多通路多靶点特点，以实现减毒增效的目的，拟开发用于治疗复合病因的2型糖尿病新药。多靶点的成分复方药物可能是未来降糖药的重要发展方向，也是中西医深入融合的具体体现。随着计算机虚拟技术及人工智能等的应用，高通量体外细胞筛选体系的建立和类器官系统的发展成熟，将大大加速从中医药中挖掘、开发多组分降糖新药。从糖尿病临床诊断分型及治疗药物的发展趋势中，可以窥见中西医两大医学体系相互学习借鉴的趋势。在守正创新和开放包容的理念下，中西医实践必将为糖尿病临床提供更多精准治疗的方法和创新的降糖药物。
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