心肺复苏后机体免疫功能的变化
作者：忘忧期刊网 来源：文阅范文部 日期：2022-11-04 09:59人气：
摘 要：心肺复苏后全身缺血/再灌注可引起机体免疫功能的剧烈变化，并影响心搏骤停后综合征的发展和预后。本文对心肺复苏后参与固有免疫的血脑屏障、免疫细胞、补体、相关的模式识别受体以及参与适应性免疫的T淋巴细胞亚群的变化及其对缺血/再灌注损伤及预后的影响进行综述。
关键词:心肺复苏;缺血/再灌注;免疫功能;
Abstract：Systemic ischemia-reperfusion after cardiopulmonary resuscitation can cause drastic changes in immune function and affect the development and prognosis of post-cardiac arrest syndrome. Here, we reviewed the changes in innate immunity involving blood-brain barrier, immune cells, complements, related pattern recognition receptors, and T lymphocyte subsets involved in adaptive immunity, and their effects on ischemia/reperfusion injury and prognosis after cardiopulmonary resuscitation.
Keywor: cardiopulmonary rsuscitation. icemiareperfusion; immune function
免疫功能是机体识别和清除外来入侵抗原和体内突变或衰老细胞并维持体内环境稳定的功能总称[1]。免疫系统识别和清除“非己”物质的整个过程称为免疫应答。免疫应答分为固有免疫和适应性免疫。参与固有免疫的有组织屏障(如血脑屏障)、固有免疫细胞、补体、相关的模式识别受体等。适应性免疫包括由T细胞介导的细胞免疫和B细胞产生抗体介导的体液免疫[1]。心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)后全身缺血/再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)可引起机体免疫功能的剧烈变化，并影响心搏骤停(cardiac arrest, CA)后综合征的发展和预后[2]。
1 固有免疫应答
1.1 血脑屏障
血脑屏障是脑微循环的重要组成部分，主要由毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞及细胞外基质等构成[3]。血脑屏障可表达多种离子转运蛋白并形成离子通道，为脑组织提供必需的营养，并清除脑内代谢废物，从而有效维持中枢神经系统的稳态。CPR后血脑屏障受到严重损害，其发病机制与I/R后的氧化应激、炎症反应及其诱导的血脑屏障相关蛋白表达变化等有关。CPR后1～2 h内，脑血管内皮细胞即被激活并伴发大量细胞因子及活性氧的产生，引起细胞钙超载，激活脑组织内基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9等大量表达，从引起内皮细胞紧密连接蛋白和基底层降解，密封蛋白、整合膜蛋白、黏附蛋白和闭锁小带蛋白的减少，最终破坏血脑屏障的结构和功能，使其失去对脑组织的保护作用，从而引起脑损伤和神经功能障碍[4]。
1.2 免疫细胞的变化
1.2.1 中性粒细胞
CPR后I/R诱导机体产生“类脓毒症”全身炎症反应，中性粒细胞通过受损细胞产生的损伤相关分子模式(如循环中高迁移率组蛋白B1、热休克蛋白、RNA/DNA、细胞外冷诱导RNA结合蛋白)或激活的补体被招募到脑组织并释放炎性介质，导致神经炎性损伤[5,6,7,8]。此外，中性粒细胞还可释放其核内组份到细胞外形成一种网状纤维结构，即中性粒细胞陷阱(NETs),发挥促炎和促凝作用，并引起内皮细胞损伤、血小板活化、微血管闭塞，最终导致组织灌注不良，加重组织损伤[9]。
CPR后患者循环中成熟中性细胞比例减少，而未成熟中性粒细胞比例却升高，这可能是由于严重缺血使活化的中性粒细胞更容易在黏附分子等作用下发生迁徙和黏附，从而使血液中性粒细胞显著减少[10]。防止中性性细胞进入大脑曾被认为可减少缺血性脑损伤和神经功能缺损[11],且有研究发现，在CPR后患者中性粒细胞与淋巴细胞比值与患者病死率成正相关[12];然而，最近的随机对照临床试验却未能证实抑制和减少中性粒细胞在缺血部位的聚集有利于缺血性卒中患者的恢复[13]。此外，一些研究也发现中性粒细胞可促进细胞存活和缺血组织的重塑[13,14]。其机制可能是中性粒细胞被招募到缺血组织后发生了表型和功能变化，可通过清除损伤部位的组织碎片和激活巨噬细胞等方式减少炎症反应并促进组织愈合，这与中性粒细胞本身的异质性和可塑性有关[15]。
1.2.2 单核细胞
单核细胞来源于骨髓髓样祖细胞，参与机体免疫应答和炎症反应[16]。单核细胞是由不同亚群组成的细胞群，根据表面CD14和CD16的表达模式，通过流式细胞术可将人单核细胞分为3个亚群：经典型(CM:CD14++CD16-)、中间型(IM:CD14++CD16+)和非经典型(NCM:CD14+CD16++)单核细胞，当中间型和非经典型单核细胞不能明确分离时可统称为CD16+单核细胞[17,18]。经典型单核细胞主要起吞噬作用并参与组织修复和免疫反应；中间型单核细胞主要起促炎作用；非经典型单核细胞可在内皮细胞上“巡逻”,作为一种监测细胞可招募其他免疫细胞到血管壁的损伤部位，并参与CD4+T细胞增殖[16]。在感染或巨噬细胞集落刺激因子刺激下，骨髓释放的经典型单核细胞还可分化中间型单核细胞，最终分化为非经典型单核细胞[16,18]。
最近一项纳入53例CA患者的前瞻性观察性研究表明，入ICU时单核细胞亚群在存活和死亡的CA患者之间差异无统计学意义；而6个月内死亡的CA患者入院72 h后的中间型亚群比例更高，而经典型亚群的比例较低；中间型亚群还与6个月的CPC评分显著相关并具有预测价值，而低比例的经典型亚群和高比例的中间型亚群均与高病死率相关[17]。这可能是因为CA后最初几小时内的免疫应答受损，此时向具有促炎作用的中间型单核细胞亚群转变可能是有益的，这也是机体对全身性I/R的反应。然而，中间型单核细胞比例的过度增加可促进全身炎症反应，导致多器官衰竭，这可能是入院72 h后中间型单核细胞比例升高与病死率成正相关的原因。单核细胞膜表面的模式识别受体CD14具有促炎作用且与I/R损伤密切相关。研究发现，CPR后患者单核细胞CD14表达上调，但单核细胞HLA-DR表达却下调(提示单核细胞的抗原递呈能力下降和免疫抑制),且非经典型和中间型单核细胞HLA-DR下调程度与疾病严重程度显著相关[19,20]。这提示虽然CPR后促炎作用的单核细胞比例升高，但同时伴随一定的免疫抑制，表明CPR后存在着免疫功能紊乱[19]。
1.2.3 巨噬细胞
巨噬细胞一直被认为仅由骨髓释放入血的单核细胞分化而来，再由血液进入局部组织转变为组织驻留的巨噬细胞[21]。然而，近年研究却发现多数组织驻留的巨噬细胞(包括肝、脾、肺、腹膜和心脏)有3种起源：卵黄囊、肧肝和骨髓，这些驻留的巨噬细胞能自我更新，并对损伤组织的修复和再生至关重要[22,23]。
CPR后或其他原因引起组织缺血时，由骨髓释放入血的单核细胞会迅速被招募到缺血组织并分化为非常驻的巨噬细胞，而组织中的常驻巨噬细胞数却下降[24]。然而，多数研究并未对来源不同的巨噬细胞进行区分，而是根据巨噬细胞在体外刺激的类型、表面分子表达模式、分泌谱和功能将其分为M1和M2型[25]。尽管这种区分不能完全反映巨噬细胞复杂生物学的整体情况，但这是一种对巨噬细胞功能分类的通用方案。经典激活的M1型巨噬细胞由Th1细胞因子(TNF-α、IFN-γ)和细菌成分(脂多糖等)诱导，活化的M1型巨噬细胞可吞噬微生物或受损细胞，清除肿瘤细胞，并将抗原呈现给T细胞以引起适应性免疫反应，并且M1型巨噬细胞还释放促炎介质(TNF-α、IL-6和IL-1β等),以促进Th1应答和炎症反应[25,26]。M2型巨噬细胞主要由IL-4、IL-10和IL-13激活，通过分泌IL-10等抗炎细胞因子抑制M1型巨噬细胞，减少T细胞抗原呈递并刺激Th2产生细胞因子，M2型巨噬细胞还可促进细胞增殖、胶原形成和组织修复[25]。此外，不同的刺激因子可诱导不同亚型的M2巨噬细胞，M2型巨噬细胞还可因此再进一步分为M2a、M2b、M2c和M2d。研究发现，将组织中巨噬细胞极化为M2型可改善I/R损伤，而促进巨噬细胞向M1型极化则可加重损伤[27,28]。巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是由巨噬细胞、淋巴细胞等产生的可溶性淋巴因子，能够抑制巨噬细胞活动。研究发现，高MIF水平与CA后升高的60 d病死率相关，且高MIF可预测病死率，且循环MIF水平与细胞损伤密切相关，但与炎症反应无关[29]。也有研究发现，循环中巨噬细胞特异性蛋白穿孔素-2与CPR后神经恢复不良和生存率降低相关，其机制可能是穿孔素-2通过防止外部炎性介质或病原体的入侵，进而促进神经元的存活[30]。
小胶质细胞是驻留在脑组织中的巨噬细胞，对中枢神经系统损伤反应灵敏，CPR后小胶质细胞被激活，迅速增殖，增加或重新表达MHC抗原，迁移并转变成吞噬细胞样形态(阿米巴样),同时爆发性地分泌大量细胞因子和细胞毒性物质，参与神经炎症反应的发生，在CPR后脑损伤所致炎症后期，则以分泌脑源性神经生长因子等为主，有利于神经元的营养及修复[31]。
1.3 补体
补体是存在于人和动物血清和组织液中的一组不耐热，经活化后具有酶活性，可介导免疫应答和炎症反应的蛋白质。补体系统由固有成分、调控蛋白和受体等30余种蛋白质组成[32]。参与补体激活级联反应的固有成分有多种，如C1～C9、B因子、D因子、甘露聚糖结合凝集素(MBL)等；补体调节蛋白包括血浆可溶性因子(如P因子、H因子、I因子、C1抑制因子、C4结合蛋白等)和细胞膜结合蛋白(如衰变加速因子、膜辅助蛋白、膜攻击复合物的抑制因子CD59等);补体受体表达在多种细胞膜上，能与补体激活过程中形成的活性片段结合，从而介导多种生物效应。补体可通过4条相互独立又有所交叉的途径被激活，即经典途径、旁路途径、凝集素途径和外源途径[32]。前3条途径在激活C3这一环节汇合，形成C5转化酶(C4b2a3b或C3bBb3b),可将C5裂解成C5a和C5b, C5b结合于细胞表面，依次与C6、C7、C8和C9分子结合为C5b-9(即膜攻击复合物),介导细胞溶解等多种生物学效应[32]。
我们在猪CA模型上发现CPR后循环和脑组织中补体成分C1q、Bb、甘露聚糖结合凝集素、C3b、C3a和C5a水平均显著升高，提示CPR后补体系统可通过经典途径、旁路途径和凝集素途径被激活[33]。CPR后由I/R诱导的补体激活是“双刃剑”,适度激活对机体是有利的，比如可诱导吞噬细胞对受损细胞(如凋亡细胞)的清除；而过度激活对机体是有害的，可诱导炎性损伤[34]。我们最近还在猪CA模型和神经元氧糖剥夺/复氧模型上证实补体活性成分C5a可与神经元上C5a受体(C5aR1)结合后通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路而激活神经元自噬，参与脑I/R损伤的病理过程[35]。其他临床研究也观察到CPR后患者补体激活与不良神经功能预后密切相关[36,37],而我们发现亚低温可抑制CPR后的补体激活，并减轻CPR后C5a诱导的神经元自噬[33,35]。
1.4 相关的模式识别受体
Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)是I型跨膜蛋白，包含一个识别富含亮氨酸重复序列结构域、一个跨膜结构域和一个Toll/白细胞介素1受体(TIR)同源结构域[38]。TLRs相关的信号转导依赖含有TIR的接头蛋白，包括髓系分化因子88(MyD88)、Toll/IL-1受体域接头蛋白、含有TIR结构能诱导干扰素β的接头分子(TRIF)和TRIF相关接头分子，最终使NF-κB活化而产生炎症效应[38]。
TLRs在I/R诱导炎症反应中起着重要作用，其中TLR2和TLR4研究比较多。CPR后患者初期单核细胞TLR2和TLR4表达即上调，且与全身缺血程度呈显著正相关，提示TLR2和TLR4参与复苏后I/R损伤的发病[39]。在TLR2或TLR4缺陷(TLR2-/-或TLR4-/-)小鼠CA模型上还证实TLR2和TLR4信号通路均参与CA/CPR引发的脑损伤和炎症[40,41]。通过TLR4/NF-κB通路抑制炎症反应，可改善大鼠CPR结局[42]。然而，在另一个CA/CPR小鼠模型中，并没有发现TLR4缺乏或抑制能影响存活和神经功能结果[43]。
2 适应性免疫应答
适应性免疫应答是体内抗原特异性T或B淋巴细胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖和分化为效应细胞，产生一系列生物学效应。目前CPR后适应性免疫应答的研究主要集中在介导细胞免疫的T淋巴细胞，而对介导体液免疫的B淋巴细胞研究。成熟的T淋巴细胞包括CD4+、CD8+、双阴性和非常规T细胞(包括γδ T细胞和自然杀伤T细胞)等[44]。CD4+常称为辅助T细胞，根据分泌不同的细胞因子可分为Th1、Th2、Th17、Th22及调节性T细胞(Treg)[44]。其中，促炎CD4+T淋巴细胞(Th1、Th17和Th22)分泌的促炎因子可引起炎症级联反应。Th1主要分泌干扰素-γ(IFN-γ)、白介素(IL)-2和肿瘤坏死因子-α(TNF-α);Th17主要分泌IL-17、IL-21和IL-22;Th22分泌IL-22,IL-22不直接调节免疫细胞功能，而针对体外屏障上的细胞，如消化和呼吸系统的皮肤和组织，以及胰腺、肝脏、肾脏和关节等，IL-22保护其靶细胞免受损伤[44]。相反，Th2和Treg是一类具有免疫抑制功能的CD4+T细胞，Th2主要分泌IL-4、IL-5和IL-13,Treg主要分泌IL-10、IL-35和转化生长因子β1(TGF-β1)[44]。CD8+T细胞又称细胞毒性T细胞，在受到MHC I类抗原刺激后表达IFN-γ、颗粒酶和穿孔素[44]。双阴性和非常规T细胞被发现较晚，主要参与恶性肿瘤、传染病和其他多种疾病的发病[44]。
在一个窒息型CA小鼠模型上发现CPR后循环淋巴细胞总数显著减少，胸腺和骨髓T淋巴细胞生成也明显受损[45]。电诱导室颤的猪CA模型上发现CPR后循环CD4+淋巴细胞显著降低，而肾组织内有大量T和B淋巴细胞浸润，脾组织可见Treg凋亡减少和Treg细胞数增加，脾和心肌组织均观察到Th1/Th2细胞失衡[46,47,48]。此外，临床研究也发现CPR后患者循环中的T和B淋巴细胞总数，Th1、Th2、Th17和Treg细胞计数均减少，Th1/Th2细胞失衡[20,49,50]。然而，CPR后患者Treg百分比却相对增加且Treg活性增强，并参与CPR后患者早期的免疫调节[50]。T淋巴细胞的这些变化可能参与CPR后I/R损伤的病理过程[51]。
综上所述，CPR后固有免疫和适应性免疫对机体I/R损伤和修复均起重要作用，CPR后免疫调节及靶向免疫疗法也将可能成为未来研究的方向和热点。然而，关于CPR后固有免疫和适应性免疫之间以及固有免疫和适应性免疫中不同细胞、分子的相互作用及机制均尚不完全清楚。此外，B淋巴细胞亚群作为适应性免疫调节的重要组成部分，其在CPR后I/R损伤中的作用及机制也未见研究。这些都需要我们进一步深入探讨，以期能找到有效的免疫调节方法，提高CPR后患者的生存率，改善预后。
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