金属离子调控骨免疫的研究进展
作者：忘忧期刊网 来源：文阅范文部 日期：2022-11-24 16:52人气：
摘 要：金属离子通过参与细胞内外信号的转导以调节体内细胞反应。金属离子是骨组织中重要的免疫调节因子。在局部骨微环境中，金属离子能诱导巨噬细胞向不同表型极化，并调控细胞分泌不同类型的细胞因子。巨噬细胞介导的骨免疫是以调控免疫细胞为中心，旨在构建适宜的免疫微环境以加快骨组织的修复和再生。文章基于金属离子对骨免疫调控的作用作一综述。
关键词:金属离子;骨免疫;巨噬细胞;
Research progress on the osteoimmunomodulation by metal ions
CHEN Ding Ll Fu-yaoJIANG Qian-zhou Guo Lu-hua
Key Laboratory of Oral Medicine,Guangzhou lnstitute of Oral Disease, Aiiated Stomatological Hospital of Guangzhou Medical University
Abstract：Metal ions regulate cellular responses in vivo by participating in the transduction of signals inside and outside the cell. In the local bone microenvironment, metal ions are important immunomodulators. They not only induce macrophages to polarize to different phenotypes but also regulate the secretion of various cytokines. Macrophage-mediated osteoimmunomodulation revolves around the regulation of immune cells to maintain an optimal immune microenvironment and accelerate the repair and regeneration of bone tissue. This review discusses the regulation of metal ions on osteoimmunomodulation.
Keyword：metal ion; osteoimmunology; macrophage;
金属离子是生物活性离子的重要组成部分。在体内，它起着传递细胞信号和驱动细胞定向分化的重要作用。例如，金属离子Ca2+、Mg2+、Sr2+、Fe3+、Cu2+、Zn2+、Cr3+、Co2+等可用于诱导细胞表型变化或调节免疫微环境，促进组织愈合和再生[1]。因此，金属离子也具有良好的免疫调节性能，其可通过参与细胞内外信号的转导，调节机体免疫反应。研究表明，Ca2+、Co2+等离子可上调促炎因子水平，增强局部炎症反应；相反，Mg2+、Sr2+、Ca2+、Cu2+、Zn2+等离子通过上调抑炎因子水平，抑制炎症反应[2]。在骨修复过程中，经金属离子修饰的骨替代材料可调节免疫细胞分泌多种炎性因子，参与骨修复中成骨、破骨等过程。因此，研究金属离子调控骨免疫的相关作用机制具有一定的临床指导意义。
1 骨免疫
骨免疫作为一个研究骨骼和免疫系统相互作用的跨学科领域，其揭示了骨修复不只是单一骨骼系统内部作用的结果，干细胞的破骨分化、成骨分化、血管化及骨基质的成熟矿化等过程都需要骨骼系统和免疫系统的密切合作[3]。在骨组织修复过程中，不应仅关注干细胞的分化，更应注重影响干细胞分化的局部免疫微环境。核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-κB ligand, RANKL)作为重要的信号转导分子之一，它除了在成骨细胞中表达以外，还在T细胞中表达。当来自前破骨细胞的核因子κB受体激活因子(receptor activator of NF-κB,RANK)与活化T细胞的RANKL相结合时，可激活RANK/RANKL信号转导通路，促进破骨活动。而骨保护素(osteoprotegerin, OPG)来源于成骨细胞和B细胞，作为RANKL诱饵受体可与RANK竞争并拮抗RANK/RANKL通路作用，从而抑制破骨细胞的分化和激活[4]。炎症反应是骨组织修复的初始。在炎症反应初期，M1型巨噬细胞(促炎型)分泌IL-1β、IL-6以及TNF-α等细胞因子促进炎症反应的发生与发展以清除坏死的骨组织及“异物”,加快组织修复愈合。但是，若巨噬细胞长期处于M1阶段或M1型巨噬细胞百分比增加，则易形成纤维组织，不利于骨组织的修复[5]。炎症消退期，M2型巨噬细胞(抑炎型)主要分泌IL-10、IL-4以及TGF-β等抑制炎症反应，同时上调骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein 2,BMP-2)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等多种细胞因子的表达以协助骨组织修复。因此，将巨噬细胞快速从M1型转向M2型有利于骨组织的修复与再生[5]。
鉴于骨骼系统和免疫系统联系紧密，在骨再生领域中，骨免疫调控被认为是以免疫细胞为中心的调控者，通过调控后者表达并分泌多种细胞因子到骨局部微环境中，调控骨修复的各个过程[2]。因此，在局部骨免疫微环境中，巨噬细胞的异质性和高度可塑性使其成为免疫调节的主要靶标。
2 金属离子调控骨免疫
在骨组织局部微环境中，不同金属离子可通过不同的信号通路调控骨巨噬细胞极化为不同表型，上调或下调相关炎症因子、趋化因子以及生长因子等释放，构建有利于骨修复的免疫微环境，促进骨组织修复和再生[2]。
2.1 Mg2+
Mg2+充当各种酶的辅助因子，调节细胞内的信号转导和离子传输，介导能量代谢和细胞增殖。研究证明，Mg2+作为免疫调节因子，在骨免疫调节的过程中发挥非常关键的作用[2,6]。骨组织微环境中，Mg2+通过调控巨噬细胞的极化，参与骨组织的修复与再生。一方面，Mg2+诱导巨噬细胞极化至M2型以促进成骨细胞的骨化；另一方面，Mg2+抑制巨噬细胞M1型极化以削弱炎症反应程度[7,8]。也有研究表明，Mg2+促进M2型巨噬细胞分泌较高浓度的抑炎因子IL-4和IL-10,上调BMP-2和VEGF表达，以及下调NF-κB信号转导以促进成骨，进而赋予Mg2+在骨免疫调节中的多种功能[8,9]。另外，Mg2+的浓度对骨免疫调节也有明显影响。Huang等[10]发现，一定浓度的Mg2+不仅通过抑制巨噬细胞的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)/核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)信号通路，而且促进巨噬细胞的半胱天冬酶依赖性凋亡，最终达到抑制炎症反应的效果。Chen等[7]研究表明，与镁支架[Mg2+浓度(1021.00±2.13) mg/L]相比，用β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate, β-TCP)涂覆镁支架能大大降低Mg-β-TCP支架所释放的Mg2+的浓度[(195.4±0.86) mg/L],并且，研究进一步证明了Mg-β-TCP支架可诱导M2型巨噬细胞表面标志物CD163和抑炎因子IL-1RA的表达。Zhang等[11]研究了Mg2+参与巨噬细胞和骨髓间充质干细胞(bone marrow stem cell, BMSC)的骨免疫调节特性，也发现微量Mg2+(100mg/L)具有有利于成骨的骨免疫调节特性。其可能机制是由于微量Mg2+能抑制TLR/NF-κB信号转导通路，诱导巨噬细胞M2型极化并释放抑炎细胞因子[11]。同时，Mg2+还能通过BMP/SMAD信号途径促进BMSC成骨[11]。相似地，在Sugimoto等[12]的研究中，浓度为60mg/L的Mg2+通过抑制TLR途径，减少IL-6和TNF-α等炎性细胞因子的产生。这些研究均表明，微量Mg2+可诱导巨噬细胞向M2表型极化，并为骨组织再生创建有利的免疫微环境。因此，调控Mg2+浓度也可使镁基骨材料具有良好的骨免疫调节特性，从而为改善和提高镁基骨生物材料的疗效提供基础证据。
2.2 Sr2+
Sr2+具有良好的免疫调控作用。它能抑制炎性细胞因子IL-6释放，减少炎症反应。同时，上调碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、骨桥蛋白(osteopontin, OPN)、骨钙素(osteocalcin, OCN)、成骨特异性转录因子2(runt-related transcription factor 2,Runx-2)和Ⅰ型胶原蛋白(collagen Ⅰ,COL-Ⅰ)等成骨相关基因的表达，抑制破骨细胞生成，减轻炎症微环境并促进成骨作用[13]。Sr2+也可以调节巨噬细胞极化。当Sr2+与纳米结构的钛表面结合时，能显著上调M2型巨噬细胞基因表达[14]。Guo等[15]研究还发现，Sr2+显著促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化，诱导组织特异性微血管亚型-骨H型血管(CD31hiEmcnhi)的生成以改善骨形态和骨整合。另外，Sr2+与Ca2+敏感受体(calcium-sensing receptor, CaSR)和OPG/RANK/RANKL途径相互作用。OPG/RANK/RANKL信号通路的调节是通过Sr2+促进OPG的产生，OPG随后与RANK竞争与RANKL结合，通过激活OPG对RANKL的竞争性抑制以防止破骨细胞增殖并促进骨形成[16]。
2.3 Ca2+
Ca2+在骨免疫调控过程中发挥双重作用。一方面，Ca2+通过抑制MAPK和NF-κB信号通路，以抑制巨噬细胞炎症反应的活性[10]。另一方面，Ca2+激活非经典的Wnt信号通路Wnt5a/Ca2+,增强炎症反应[17]。有研究发现，利用Ca2+和Sr2+对钛种植体表面进行化学修饰时，它们均能显著上调M2型巨噬细胞表面标志物CD163和BMP-2、TGF-β1、VEGF等细胞因子的表达，最终加速骨修复[14,18]。Yuan等[19]通过体内外实验表明，Ca2+、Sr2+浓度配比对巨噬细胞的极化也有一定影响。例如，Ca2+与Sr2+比值为2∶1的涂层在调节M2极化方面优于其他Ca2+和/或Sr2+涂层。此外，当细胞内Ca2+浓度发生变化时，巨噬细胞的极化也表现不同。例如，巨噬细胞内Ca2+浓度升高时，巨噬细胞向M1型极化；反之，则向M2型极化[20]。
2.4 Cu2+
Cu2+可通过激活巨噬细胞内的Cu2+转运信号，使巨噬细胞极化为炎性M1表型，为成骨样细胞的增殖和分化创造良好的炎症微环境[21]。同时，Cu2+通过上调巨噬细胞M1型表面标志物CD11c、BMP-6、OCN、Runx-2在生物材料/骨组织界面的表达以促进骨修复[22]。Huang等[22]研究也表明，含Cu2+的条件下，巨噬细胞易极化为M1表型，表现为诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)高表达，重组人精氨酸酶1(arginase 1,Arg1)低表达，IL-6释放增加及IL-4和IL-10释放减少。另外，当Cu2+被免疫细胞吞噬时，巨噬细胞促发适当的促炎细胞因子水平、诱导成骨/成血管因子释放，以及通过调控免疫细胞抑制破骨细胞生成因子释放调节维持良好的免疫环境[23]。
2.5 Zn2+
Zn2+可诱导M0期巨噬细胞的极化，使其极化至M2型。同时，还可诱导抑炎和成骨细胞因子的分泌。因此，Zn2+增强了BMSC的成骨分化能力，从而改善了含Zn2+涂层材料与骨组织之间的骨整合[24]。此外，Zn2+还能降低TNF-α的分泌，增加IL-10的产生，并且影响M2型巨噬细胞的活性。在新骨形成过程中，IL-10可诱导VEGF的表达，促进骨修复[25]。
2.6 Co2+
在亚毒性浓度下，Co2+不仅能促进血管生成，而且具有免疫调节作用。Kumanto等[26]研究发现，Co2+可促进巨噬细胞从M0期向M2期极化，并且可改变由LPS激活的巨噬细胞中iNOS、NADPH氧化酶2和IL-6之间的平衡。另外，在种植体周围，钛与血清蛋白形成的促炎聚集体可诱导巨噬细胞释放炎性因子IL-1β。当Co2+存在且浓度为100μmol/L时，Co2+减少促炎聚集体的形成且改变其大小的效果明显。因此，Co2+能降低巨噬细胞炎性因子IL-1β的释放水平[27]。相反，Salloum等[28]发现，Co2+能诱导巨噬细胞的氧化应激，损害其线粒体的功能进而加重植体周围的炎症反应。在Co2+结合磷酸三钙(cobalt incorporated β-tricalcium phosphate, CCP)体外实验中，Co2+诱导巨噬细胞极化为M1型，释放促炎细胞因子IL-1β、IL-6和IFN-γ。当CCP材料植入体内骨缺损区时，炎症标志物水平和骨破坏显著增加，纤维包裹取代新骨的形成[29]。
3 结语
骨免疫是联系骨骼系统和免疫系统两者的桥梁。在局部骨免疫微环境中，巨噬细胞的表型呈动态变化，并且不同表型在骨免疫调节过程中发挥不同的作用。M1型巨噬细胞主要处于骨炎症早期，通过上调各种促炎因子参与破骨过程。而在骨炎症中后期，M2型巨噬细胞通过分泌多种抑炎因子及BMP-2、OCN、OPN、VEGF等调节骨免疫微环境以促进骨组织修复。因此，巨噬细胞的异质性和高度可塑性使其成为骨免疫调节的主要靶标。
上述研究表明，Mg2+、Sr2+、Ca2+、Cu2+、Zn2+和Co2+等金属离子对巨噬细胞具有不尽相同的免疫调节性能。它们均能通过不同信号通路诱导巨噬细胞极化为不同表型，并促进多种细胞因子的释放，在骨免疫调控以及骨修复过程中发挥关键作用。但是，上述实验多着眼于单种金属离子对骨免疫的调控作用，对于多种金属离子的共同骨免疫调控作用仍有待探究。理清多种金属离子对骨免疫的共同调控作用，有利于构建出更高效的共掺金属离子骨免疫调控材料，促进骨组织的修复与再生。
参考文献
[1] Brokesh AM,Gaharwar AK.Inorganic biomaterials for regenerative medicine[J].ACS Appl Mater Interfaces,2020,12(5):5319-5344.
[2] Chen ZT,Klein T,Murray RZ,et al.Osteoimmunomodulation for the development of advanced bone biomaterials[J].Mater Today,2016,19(6):304-321.
[3] Arron JR,Choi Y.Bone versus immune system[J].Nature,2000,408(6812):535-536.
[4] Terashima A,Takayanagi H.Overview of osteoimmunology[J].Calcif Tissue Int,2018,102(5):503-511.
[5] Shapouri-Moghaddam A,Mohammadian S,Vazini H,et al.Macrophage plasticity,polarization,and function in health and disease[J].J Cell Physiol,2018,233(9):6425-6440.
[6] Libako P,Nowacki W,Castiglioni S,et al.Extracellular magnesium and calcium blockers modulate macrophage activity[J].Magnes Res,2016,29(1):11-21.
[7] Chen ZT,Mao XL,Tan LL,et al.Osteoimmunomodulatory properties of magnesium scaffolds coated with β-tricalcium phosphate[J].Biomaterials,2014,35(30):8553-8565.
[8] Li B,Cao HL,Zhao YC,et al.In vitro and in vivo responses of macrophages to magnesium-doped titanium[J].Sci Rep,2017,7:42707.
[9] Wu CT,Chen ZT,Wu QJ,et al.Clinoenstatite coatings have high bonding strength,bioactive ion release,and osteoimmunomodulatory effects that enhance in vivo osseointegration[J].Biomaterials,2015,71:35-47.
[10] Huang Y,Wu CT,Zhang XL,et al.Regulation of immune response by bioactive ions released from silicate bioceramics for bone regeneration[J].Acta Biomater,2018,66:81-92.
[11] Zhang XF,Chen QP,Mao XL.Magnesium enhances osteogenesis of BMSCs by tuning osteoimmunomodulation[J].Biomed Res Int,2019,2019:7908205.
[12] Sugimoto J,Romani AM,Valentin-Torres AM,et al.Magnesium decreases inflammatory cytokine production:a novel innate immunomodulatory mechanism[J].J Immunol,2012,188(12):6338-6346.
[13] Zhang W,Zhao FJ,Huang DQ,et al.Strontium-substituted submicrometer bioactive glasses modulate macrophage responses for improved bone regeneration[J].ACS Appl Mater Interfaces,2016,8(45):30747-30758.
[14] Lee CH,Kim YJ,Jang JH,et al.Modulating macrophage polarization with divalent cations in nanostructured titanium implant surfaces[J].Nanotechnology,2016,27(8):85101.
[15] Guo S,Yu DM,Xiao X,et al.A vessel subtype beneficial for osteogenesis enhanced by strontium-doped sodium titanate nanorods by modulating macrophage polarization[J].J Mater Chem B,2020,8(28):6048-6058.
[16] Ma B,Zhang Q,Wu D,et al.Strontium fructose 1,6-diphosphate prevents bone loss in a rat model of postmenopausal osteoporosis via the OPG/RANKL/RANK pathway[J].Acta Pharmacol Sin,2012,33(4):479-489.
[17] De A.Wnt/Ca<sup>2+</sup> signaling pathway:a brief overview[J].Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai),2011,43(10):745-756.
[18] Park JW,Han SH,Hanawa T.Effects of surface nanotopography and calcium chemistry of titanium bone implants on early blood platelet and macrophage cell function[J].Biomed Res Int,2018,2018:1362958.
[19] Yuan XW,Cao HL,Wang JX,et al.Immunomodulatory effects of calcium and strontium co-doped titanium oxides on osteogenesis[J].Front Immunol,2017,8:1196.
[20] Kang H,Zhang KY,Wong DSH,et al.Near-infrared light-controlled regulation of intracellular calcium to modulate macrophage polarization[J].Biomaterials,2018,178:681-696.
[21] Huang QL,Li XZ,Elkhooly TA,et al.The Cu-containing TiO2 coatings with modulatory effects on macrophage polarization and bactericidal capacity prepared by micro-arc oxidation on titanium substrates[J].Colloids Surf B Biointerfaces,2018,170:242-250.
[22] Huang QL,Ouyang ZX,Tan YN,et al.Activating macrophages for enhanced osteogenic and bactericidal performance by Cu ion release from micro/nano-topographical coating on a titanium substrate[J].Acta Biomater,2019,100:415-426.
[23] Shi MC,Chen ZT,Farnaghi S,et al.Copper-doped mesoporous silica nanospheres,a promising immunomodulatory agent for inducing osteogenesis[J].Acta Biomater,2016,30:334-344.
[24] Liu W,Li JH,Cheng MQ,et al.Zinc-modified sulfonated polyetheretherketone surface with immunomodulatory function for guiding cell fate and bone regeneration[J].Adv Sci Weinheim Baden Wurttemberg Ger,2018,5(10):1800749.
[25] Zhang RR,Liu XJ,Xiong ZY,et al.The immunomodulatory effects of Zn-incorporated micro/nanostructured coating in inducing osteogenesis[J].Artif Cell NanomedBiotechnol,2018,46(sup1):1123-1130.
[26] Kumanto M,Paukkeri EL,Nieminen R,et al.Cobalt (Ⅱ) chloride modifies the phenotype of macrophage activation[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2017,121(2):98-105.
[27] Pettersson M,Pettersson J,Molin Thorén M,et al.Effect of cobalt ions on the interaction between macrophages and titanium[J].J Biomed Mater Res A,2018,106(9):2518-2530.
[28] Salloum Z,Lehoux EA,Harper ME,et al.Effects of cobalt and chromium ions on oxidative stress and energy metabolism in macrophages in vitro[J].J Orthop Res,2018,36(12):3178-3187.
[29] Chen ZT,Yuen J,Crawford R,et al.The effect of osteoimmunomodulation on the osteogenic effects of cobalt incorporated β-tricalcium phosphate[J].Biomaterials,2015,61:126-138.
上一篇：心肺复苏后机体免疫功能的变化
下一篇：脑膜炎患者病原菌耐药性与免疫功能的研究
下一篇：脑膜炎患者病原菌耐药性与免疫功能的研究
热门排行
