静注人免疫球蛋白对反复种植失败患者有效性和安全性的系统评价
作者：无忧期刊网 来源：期刊论文 日期：2023-05-04 08:59人气：
摘 要：目的：通过系统评价探讨静注人免疫球蛋白对反复种植失败患者的有效性和安全性，为临床用药提供循证依据。方法：计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网和万方数据库，收集静注人免疫球蛋白（试验组）对比常规用药（对照组）用于反复种植失败患者的相关研究，检索时限为建库至2022年10月。筛选文献、提取资料后采用Cochrane 5.1.0偏倚风险评估工具和Newcastle-Ottawa Scale评价量表对纳入文献质量进行评价，采用Rev Man 5.3软件和Stata 14.0软件进行Meta分析。结果：共纳入10篇文献，包括6篇随机对照试验和4篇观察性研究，共计1 394名患者。Meta分析结果显示，试验组的临床种植率是对照组1.55倍[RR=1.55，95%CI（0.92，2.61），P＞0.05]，但差异无统计学意义；试验组的临床妊娠率是对照组的2.21倍[RR=2.21，95%CI（1.51，3.23），P＜0.01]，差异具有统计学意义；试验组的活产率是对照组的2.53倍[RR=2.53，95%CI（1.65，3.89），P＜0.01]，差异具有统计学意义；试验组的流产率是对照组的0.65倍[RR=0.65，95%CI（0.43，0.98），P＞0.05]，差异无统计学意义。纳入的研究均未报道其有严重不良反应。结论：静注人免疫球蛋白有利于提高反复种植失败患者的临床妊娠率和活产率，且安全性较好，但是仍需要更多高质量的研究予以验证。
关键词:静注人免疫球蛋白;胚胎移植;反复种植失败; Meta分析;
Meta-analysis of the effectiveness and safety of intravenous human immunoglobulin in
patients with repeated implant failure
LIANG Shu-hong ZHAO Xiao-yu REN Qing-hua ZHANG Xiao-jian
Department of Pharmacy, The First filiated Hospital of Zhengzhou University
Abstract：OBJECTIVE To investigate the effectiveness and safety of intravenous human immunoglobulin in patients with repeated implant failures through a systematic review, and to provide evidence basis for clinical drug therapy. METHODS Computer searched Cochrane Library, PubMed, Embase, CNKI database and Wanfang database, and collected intravenous immunoglobulins (test group) versus conventional medication (control group) for repeated implantation failure patients related research, the search time limit is from the establishment of the database to October 2022. After literature screening and data extraction, Cochrane 5.1.0 risk of bias assessment tool and Newcastle-Ottawa Scale were used to evaluate the quality of the included literature. Rev Man 5.3 software and Stata 14.0 software were used for meta-analysis. RESULTS A total of 10 studies were included, including 6 RCTs and 4 observational studies, with a total of 1 394 patients. The meta-analysis results showed that the implantation rate of the experimental group was 1.55 times that of the control group [RR=1.55, 95%CI (0.92, 2.61), P>0.05], but the difference was not statistically significant; the clinical pregnancy rate of the experimental group was 2.21 times of the control group [RR=2.21, 95%CI(1.51, 3.23), P＜0.01], the difference was statistically significant; the live birth rate of the experimental group was 2.53 times that of the control group [RR=2.53, 95%CI (1.65, 3.89), P<0.01], the difference is statistically significant; the abortion rate of the experimental group is 0.65 times of that the control group [RR=0.65, 95%CI (0.43, 0.98), P>0.05], the difference was not statistically significant difference. None of the included studies reported serious adverse reactions. CONCLUSION Intravenous human immunoglobulin is beneficial to improve the clinical pregnancy rate and live birth rate of patients with repeated implant failures, and safety is good. However, more high-quality studies are still needed to verify it.
Keyword：intravenous immunoglobulin; embryo transfer; repeated implantation failure; Meta analysis;
体外受精-胚胎移植（In vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）技术自诞生以来迅猛发展，已经成为治疗不孕的有效方案，然而在为广大不孕症患者带来希望的同时，仍有相当一部分患者出现胚胎反复种植失败（repeated implantation failure, RIF），给患者带来巨大的精神和经济压力。导致种植失败的因素很多，如子宫解剖结构异常、胚胎质量不高、子宫内膜接受能力低、母体免疫异常等[1,2,3,4]。即使将高质量的胚胎移植到子宫内膜中，但是IVF-ET成功率仍然有限，这促使人们对母体植入免疫反应进行了研究，进而发现局部和全身免疫学因素可以影响同种异体胚泡的免疫原性和改变母体的免疫反应，从而影响着床和维持早孕[5,6,7]。虽然成功妊娠不一定需要完整的母体免疫系统，但有证据表明免疫因素可能与种植失败有关[8]。免疫疗法可以改变免疫或炎症反应，特别是静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulins，IVIG）的使用可能增强母体免疫功能耐受性和提高妊娠成功率[9,10]。尽管已经将IVIG的免疫治疗应用到IVF-ET中，但是关于该疗法的临床研究一直存在争议。本研究旨在通过采用系统评价的方法探讨静脉注射人免疫球蛋白对反复种植失败患者的有效性和安全性，为临床治疗提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：研究类型为随机对照试验、队列或者病例对照研究，语种为中文和英文；研究对象为在IVF-ET中，移植胚胎≥3次或者优质胚胎数≥4枚（优质胚胎标准：2PN且D3细胞数7～9个、大小均一、碎片<10%），仍未获得临床妊娠的女性患者。干预措施是试验组使用静注人免疫球蛋白，对照组为安慰剂或者常规用药（低分子肝素或阿司匹林）。结局指标为临床种植率、临床妊娠率、流产率、活产率、药物不良反应。排除标准：（1）动物细胞等体外研究；（2）非中、英文文献；（3）全文无法获取或数据无法提取的文献；（4）重复发表的文献；（5）综述类或评论性研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国知网数据库和万方数据库，检索时限均为各数据库建库至2022年10月。检索采用主题词和自由词结合的方式，中文检索词包括“静注人免疫球蛋白” “胚胎移植” “反复种植失败”；英文检索词包括“Intravenous Immunoglobulins”“Embryo transfer”“Repeated implantation failure”。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧则通过讨论解决或由第3位研究者协商解决。资料提取包括第一作者及发表时间、研究类型、例数、年龄、周期数、用药方案、结局指标等。
1.4 纳入研究偏倚风险评价
采用Cochrane偏倚风险评估工具评价纳入的RCT研究的偏倚风险[11,12]，采用Newcastle-Ottawa Scale评价量表根据8个评价条目对观察性研究文献质量进行评价[13,14]。
1.5 统计学处理
连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，二分类变量采用相对危险度（RR）为效应指标，各指标均给出点估计值及其95%置信区间。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1）。若各研究间无统计学异质性（P≥0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析[11]。对有明显的临床异质性研究进行亚组分析或敏感性分析；采用Egger’s检验及Begg’s检验评价发表偏倚。采用RevMan 5.3软件和Stata14.0软件进行统计分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程图及结果
初筛共获得334篇相关文献，经过剔重，阅读题目、摘要及全文后，最终纳入10篇文献[15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]，包括6篇RCT[15,16,17,18,23,24]和4篇病例对照研究[19,20,21,22]。文献筛选流程见图1。
2.2 纳入研究的基本特征
本研究共纳入10篇研究[15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]，包括1 394例患者，其中试验组625例、对照组769例。2篇来自美国，2篇来自加拿大，2篇来自西班牙，中国、德国、意大利及伊朗各1篇，其中RCT研究纳入555例、观察性研究纳入839例。基本特征见表1。
2.3 纳入研究质量评价结果
纳入6篇RCT[15,16,17,18,23,24]的Cochrane偏倚风险评估结果见图２，纳入4篇病例对照研究[19,20,21,22]的Newcastle-Ottawa Scale评价量表根据8个评价条目评分均≥6分，见附件。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 临床种植率
共纳入5项研究[15,17,18,19,24]，包括672例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，试验组患者胚胎种植率是对照组的1.55倍[RR=1.55，95%CI(0.92，2.61)，P＞0.05]，但是差异没有统计学意义。各研究间存在统计学异质性（P=0.06，I2=55%）。亚组分析显示，RCT研究不存在统计学异质性（P>0.05，I2=49%），见图3。
2.4.2 临床妊娠率
共纳入9项研究[15,17,18,19,20,21,22,23,24]，包括1 059例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，试验组患者临床妊娠率是对照组的2.21倍[RR=2.21，95%CI(1.51，3.23)，P＜0.01]，差异具有统计学意义。各研究间存在统计学异质性（P＜0.01，I2=77%）。亚组分析显示，RCT研究不存在统计学异质性（P>0.05，I2=37%）见图4。
2.4.3 流产率
共纳入5项研究[15,16,19,21,24]，包括378例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，试验组患者流产率是对照组的0.65倍[RR=0.65，95%CI(0.43，0.98)，P＜0.01]，差异具有统计学意义。各研究间异质性没有统计学差异（P＞0.05，I2=36%），见图5。
2.4.4 活产率
共纳入9项研究[16,17,18,19,20,21,22,23,24]，包括1 333例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，试验组患者临床活产率是对照组的2.53倍[RR=2.53，95%CI(1.65，3.89)，P＜0.01]，差异具有统计学意义。各研究间存在统计学异质性（P＜0.01，I2=73%）。亚组分析显示，RCT研究不存在统计学异质性（P>0.05，I2=0%），见图6。
2.5 不良反应
仅有一篇研究报告了几例患者出现头痛、乏力等轻微不良反应，其余研究均没有报告静注人免疫球蛋白产生的不良反应。
2.6 发表偏倚和敏感性分析
以临床妊娠率为指标采用Stata 14.0软件进行发表偏倚，结果显示漏斗图两侧研究分布对称，提示可能不存在发表偏倚（Begg=0.46，Egger=0.21），见图7。敏感性分析结果显示排除任何一篇文献结局指标效应量未发生显著性变化，表明结果稳健可信，见图8。
3 讨论
本研究是国内外第一篇采用系统评价和Meta分析的方法探讨了静注人免疫球蛋白对反复种植失败患者的疗效和安全性，研究结果发现IVIG对于反复种植失败的患者可以提高胚胎种植率、临床妊娠率和活产率，同时可以降低流产率，对于临床治疗RIF患者具有一定临床指导意义。
反复种植失败是人类生殖的主要障碍之一，其定义是指40岁以下女性中，至少经过3次鲜胚或冻胚周期，或者移植4个优质胚胎而未能实现临床妊娠[25]。多年来，除了固有遗传、生理解剖、染色体或内分泌异常等原因，对于不明原因反复种植失败的患者还涉及循环外周血单核细胞和免疫反应[26]。越来越多的证据表明，免疫细胞或者免疫因素在自然和胚胎移植妊娠中起着重要作用，而根据妊娠阶段的不同，妊娠会经历不同的免疫阶段，主要表现为促炎或抗炎作用[27,28]。妊娠期间蜕膜/子宫肌层中的单核细胞/巨噬细胞谱系细胞标记增加，可以控制滋养层细胞对子宫肌层的侵袭，防止半同种异体移植物被排斥，同时还可以为机体抵御病原体提供重要的屏障[5,6]。母体免疫系统的耐受性对于植入成功至关重要，因而需要保证炎症反应和调节反应之间的平衡，以防止胚胎种植失败[29]。而任何免疫细胞平衡异常都可能导致种植失败，因此需要能够消除这些异常的方法。近年来，已经引入免疫治疗方法特别是静脉注射免疫球蛋白来改善妊娠结局[9]。关于IVIG作用于胚胎移植的机制包括降低自然杀伤细胞的活性和细胞毒性[21]，降低Th1细胞因子活性并向Th2细胞因子转变[18]，增加调节性T细胞的扩增和功能[30]，抑制Th17细胞的产生、分化和功能，并下调Th17通路[31,32]。
本研究的局限性：（1）部分研究随机化风险高且未具体描述分配隐藏和盲法，可能存在实施、测量偏倚；（2）研究结果为RCT和病例对照研究合并的结果，存在一定的临床异质性，但是经过敏感性分析，研究结果稳健可靠；（3）纳入研究样本量较小，可能存在检验效能不足；（4）纳入的研究在用药剂量和用药时间上不尽相同，可能导致结果的准确性降低。
综上所述，本研究结果显示使用IVIG对于反复种植失败的患者可以提高胚胎种植率、临床妊娠率和活产率，同时可以降低流产率，而其不良反应主要是头痛乏力等轻微症状，没有严重不良反应。因此，使用IVIG对于RIF患者或许是一种可行的药物治疗方法。但是本研究结果有待更多大样本、多中心、高质量的随机对照研究进一步验证。
利益冲突 本研究所有作者均认为不存在相关利益冲突。
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