微量白蛋白尿在ICU中应用的研究进展

　　目前尚无一种操作简单而又价格低廉的床边检查可以精确可靠的预测ICU患者入室时疾病严重程度和死亡率。微量白蛋白尿(MAU)是反映肾脏病变和全身内皮系统病变的敏感指标，且可作为肾功能不全和心血管疾病发病率及死亡率的独立预测因子[1-2]。将MAU用于判断ICU患者疾病严重程度和死亡率有理论上的依据[3]：首先，MAU可作为危重症中直观了解肾脏功能的一个替代指标，因为多数全身系统疾病均可累及肾脏;其次， MAU增高的实质是反映微血管通透性增高，而后者见于全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)等状态。因此本文拟就其在ICU中应用的研究进展进行探讨。

　　1、微量白蛋白尿(Microalbuminuria，MAU)的定义

　　MAU是指常规尿蛋白检查阴性，但用敏感的放射免疫或酶免疫等测定法可检出尿白蛋白排泄量增加，具体定义为尿白蛋白排泄率(Urine albumin excretion rate，UAER)达到20～200μg/min或30～300mg/24h，或一次性尿白蛋白/尿肌酐比值(Microalbuminuia/urinary creatinine ratio，MACR)2.5～25mg/mmol(男性)和3.5～35mg/mmol(女性)。若低于最小阈值则视为MAU阴性，即正常;若高于最大阈值则视为白蛋白尿。在评价MAU水平时，MACR较UAER而言，能忽略尿量对所测尿微量白蛋白水平的影响，可信度更高[4]。

　　2、微量白蛋白尿的形成机制

　　正常肾小球基底膜具有3～4nm的微孔，并带有一层负电荷，即具有孔径屏障和电荷屏障，使血浆中带负电荷的中等分子及大分子蛋白质不易通过。肾小球血流量约为心输出量的25%，每24h约有70kg白蛋白通过肾脏。白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，平均44g/L，相对分子量69kDa，半径约3.6nm。正常时白蛋白不易经肾小球滤过，其滤过系数仅为0.011%，每天原尿中产生约8g白蛋白，并经肾小管几乎全部被重吸收，最终每日排出10～30mg。然而，每日滤过的原尿中的这8g白蛋白加上其它一些微量蛋白质(β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白、α2-微球蛋白等)，已达肾小管重吸收能力的饱和。临床上一旦出现入球毛细血管压升高、肾小球基底膜滤过孔径增大、电荷屏障作用降低(滤过增多)，或肾小管重吸收能力下降(重吸收抑制)及血浆中小分子量蛋白质增多(竞争性重吸收抑制)等情况时，均会导致尿液中白蛋白排出量增多，出现微量或临床白蛋白尿[2、5]。

　　3. 微量白蛋白尿在ICU中的应用

　　3.1 微量白蛋白尿评价肾脏病变

　　根据其形成机制不难发现，MAU是反映肾脏受血流动力学和若干代谢因素(高血压、血脂紊乱、糖代谢异常等)影响的敏感指标。1999年美国肾脏病基金会(NKF)公布的K/DOQI(Kidney Disease Outcome Quality Initiative)指南已将微量白蛋白尿的检测列为慢性肾脏病(CKD)筛查指标之一[6]。

　　在ICU中，当患者发生急性肾功能衰竭时，MAU水平较之其它实验诊断指标更敏感，在病程早期即会急剧增高[7]，能更早的敲响警钟。而一旦检测出MAU水平增高就应予以早期治疗，肾功能才有可能得到保护[8]。

　　3.2 微量白蛋白尿评价血管病变

　　肾小球是由入球小动脉连接毛细血管袢再汇合出球小动脉构成。机体血管病变时肾小球往往最易受累，导致血管内皮细胞损伤。内皮细胞分泌的多种血管活性物质所参与的多个体内平衡系统(调节血管床的紧张性、微血管壁的通透性及凝血与纤溶之间的平衡等)被打破，直接使血管床的紧张性、微血管壁的通透性增高，并使血液处于高凝状态，引起肾脏血管收缩、肾血流下降，加重肾损害，进而出现MAU。由此可见，MAU本身就是一种具有内皮功能损害的血管病变的重要临床表现，反之在具有此临床特征的患者中自然会伴有肾外血管病变发病率增高(包括动脉粥样硬化、高血压病等)。

　　MAU独立于其它危险因素(高血压、血脂异常、年龄、吸烟等)，已成为脑梗死复发的最强的独立危险因素[9]，这为ICU中术后脑梗死的预防和早期诊断提供了重要依据。MAU对心血管原因死亡的预测价值更高。任何程度的白蛋白均是冠心病的危险因素，且独立于年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常及肾功能，其危险性自微量白蛋白阈值以下即开始随MACR的升高而升高，MACR每升高0.4mg/mmol，校正后主要心血管事件发生率升高5.9%(95%CI为4.9%～7.0%)[1]。急性心肌梗死时，MAU与梗死面积呈正相关[10]。MAU患者再发血管意外的危险性增加、预后不好，HOPE试验表明MAU与主要终点(心肌梗死、心绞痛或心血管死亡)相对危险增加有关(分别是1.97和1.61)[1]。因此，筛查MAU有助于识别心血管事件的高危病人，并应进行早期干预以降低死亡率。

　　3.3 急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

　　研究表明，急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的发病过程均有多种免疫细胞和炎症介质参与 ，不仅局限于肺部出现渗透性肺水肿及炎症浸润等特征性改变，而且在其它器官的血管床中也有类似改变，表现为微血管功能障碍[11]。

　　Abid等[12]发现MAU在预测ALI的发生时，其阳性预测率为57%，阴性预测率达到100%。Pallister等[13]研究发现在ICU的创伤病人中，随着UAER升高，ARDS发生率也升高，当UAER>80μg/min时，阳性预测率为54%，阴性预测率为80%，敏感性63.3%，特异性73.3%。同时，MAU不仅与ALI或ARDS的严重程度呈正性相关，其持续增高也提示死亡率升高[14-15]。通过检测MAU水平，有助于早期识别易发展成MODS的高危患者并采取有针对性的干预措施以改善预后。

　　3.4 全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)

　　ICU患者易发生机体免疫调控机制失衡，失控或过度激活的防御反应所释放出的大量炎症介质，可引起强烈的全身性炎症反应，即全身炎症反应综合征(SIRS)，此时患者全身毛细血管通透性增加，血浆中的白蛋白和水分渗透至组织间质中，造成间质性水肿，而细胞的水肿进一步限制毛细血管血流量、气体交换、组织氧供，从而加重病情，发展为多器官功能障碍综合征(MODS)[5、11]。

　　研究发现[16]，MAU在SIRS发生时相对其它常见炎性指标上升更迅速，有助于在SIRS早期进行干预性治疗，以预防病情进一步恶化，发展至MODS。感染性休克是MODS发生的最常见诱因，De Gaudio等[17]发现术后ICU患者MACR升高，则感染性休克发生率也升高。Abid等[12]发现MAU在预测MODS的发生时，其阳性预测率为50%，阴性预测率达到96%。MacKinnon等[15]在对综合性ICU患者MODS发生情况进行研究后发现，若取MACR阈值为3 mg/mmol，则其阳性预测率为50%，阴性预测率为85%，且MAU水平可用来评价MODS程度及患者死亡率，其预期死亡率与MACR间的Logistic回归方程为预期死亡率=1/(1+ey)，y=1.9485+log10(MACR+1)(-1.1389)。Gosling等[18]的最新研究显示，在术后、创伤、烧伤类的ICU患者中，当MACR>5.9 mg/mmol时，阳性预测率为25%，阴性预测率为100%，敏感性100%，特异性59%，且MACR升高，急性生理功能和慢性健康状况评估Ⅱ即APACHEⅡ评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)也随之升高，在受试者工作特性曲线即ROC曲线图(receiver operating characteristic curve，ROC)上，MACR在曲线下所占面积为0.843，而APACHEⅡ评分则为0.793，可见MAU对此类ICU患者病情评估更为可靠。

　　4. 微量白蛋白尿的应用局限性与应用前景

　　Gosling等[18]研究表明在综合性ICU患者中，若取MACR阈值为5.9 mg/mmol，在ROC曲线图上，MACR在曲线下所占面积为0.741，而APACHEⅡ评分则为0.796。而Thorevska等[19]在对内科ICU患者研究后指出，在ROC曲线图上，MACR在曲线下所占面积为0.61，而APACHEⅡ评分则为0.72。可见，MAU对非术后、创伤、烧伤类的ICU患者的病情评估就没有APACHEⅡ评分可靠了。Szakamany等[20]对ICU术后患者MODS发生情况进行研究后发现，MODS评分较MAU预测MODS严重程度及死亡率更为可靠(MACR在ROC曲线下所占面积为0.645，而MODS评分则为0.865)。

　　事实上，造成各个研究结果存在差异甚至矛盾的原因，是目前国际上尚未确立MAU的标准阈值，更没有统一MAU的取样时间(取样时间从入ICU15分钟～5天不等，且MAU可能存在昼夜差异)。较低的阈值可增加MAU的敏感性，但这却是以牺牲部分特异性和阳性预测率为代价换来的;取样时间的不同则会影响MAU的准确性。

　　相对而言，MAU仍具有较高的敏感性和特异性，并具有检测简便、快速(最快仅需15秒)及无创(仅需几滴尿)等特点，可评价ICU患者疾病严重程度和死亡率，以便尽早采取有针对性的干预措施以改善预后。因此，目前最需要的是确定MAU的阈值和取样时间，将其统一为国际标准，并通过多中心、大样本、前瞻性试验来证明这一标准的精确性及可靠性。相信随着对MAU认识的更加深入，其在ICU中的临床应用价值将越来越受到重视。