清化肠炎颗粒治疗腹泻型肠易激综合征的临床疗效与机制探讨
作者：无忧期刊网 来源：期刊论文 日期：2023-03-27 08:48人气：
摘 要：腹泻型肠易激综合征是临床常见的胃肠道功能性疾病，缺乏形态学和生化异常的改变，病因及发病机制尚未完全明确，也无临床特效治疗方案。此病虽不威胁生命，但严重影响患者的生活和工作。南京市名中医杨勤教授独创清化肠炎颗粒，以健脾化湿、平调寒热为治法，在长期临床实践中获得喜人疗效，得到患者认可。
关键词:清化肠炎颗粒;腹泻型肠易激综合征;临床疗效;机制;
Clinical Efficacy and Mechanism of Qinghua Yanyan Granule(清化肠炎颗粒) in the
Treatment of Diarrhea Irritable Bowel Syndrome
LI Xiaoyun YANG Qin TANGLi SU Qiming YANG Jie
Nanjing Hospital of Traditional Chinese Medicine filiated to Nanjing University of Traditional
Chinese Medicine
Abstract：diarrhea irritable bowel syndrome is a common clinical functional disease of gastrointestinal tract. It lacks the changes of morphological and biochemical abnormalities. The etiology and pathogenesis are not completely clear, and there is no clinical specific treatment. Although the disease is not life-threatening, it seriously affects the patient's life and work. Professor Yang Qin, a famous traditional Chinese Medicine professor in Nanjing, created Qinghua enteritis granule, which takes strengthening the spleen and removing dampness and regulating cold and heat as the treatment method. It has achieved gratifying curative effect in long-term clinical practice and has been recognized by patients.
Keyword：Qinghua Yanyan Granule(清化肠炎颗粒); diarrhea irritable bowel syndrome; clinical efficacy; mechanism;
腹泻型肠易激综合征(diarrhoeal irritable bowel syndrome，IBS-D)是一种以腹痛、腹胀、大便次数增加及排便为糊状或水样粪便为主要临床表现的功能性胃肠病，其病情反复，严重影响患者生活质量及身心健康。其病因和发病机制复杂未明，往往认为与肠道菌群失调、食物不耐受、肠道炎症、肠道通透性增加、胃肠运动障碍、内脏高敏感性、脑-肠交互紊乱、免疫激活、遗传和社会心理因素等有关，是多种因素共同作用的结果[1]。IBS-D占总IBS患者人数的40%[2]，随着人们生活习惯改变，饮食结构变化及社会压力增大，该病发病率呈现逐年增高的趋势[3]。
对于IBS-D的治疗，目前尚无特效方案，主要采取对症治疗，如使用解痉药、止泻药、调控肠道菌群药、抗抑郁药及心理和行为疗法等，部分患者疗效欠佳，且病情迁延易复发。然而，使用中医药诊治类似IBS等功能性胃肠病常常取得满意的疗效。IBS-D属中医“肠郁”“泄泻”“腹痛”等范畴，外感邪气(湿邪为甚)、饮食失节、情志失调、脏腑病变致使脾胃运化失常，湿浊内生而发为本病，脾虚湿盛是导致泄泻发生的关键。南京市名中医杨勤教授结合古今医家遣方用药的丰富经验及长期的临床实践，认为IBS-D起病初期以湿热居多，治疗以清利湿热为主，早期用药，可获得功能性治愈；随着病情进展，往往伴随脾气亏虚，脾阳不足，临证时多以脾虚湿盛、寒热错杂为主要病机。杨勤教授在临床实践中通过化裁四君子汤、痛泄要方、半夏泻心汤，独创清化肠炎颗粒(白术12g，茯苓12g，干姜3g，黄连3g，黄芩10g，防风10g，陈皮10g，石榴皮10g)，在IBS-D的治疗上获得了满意疗效。
1 清化肠炎颗粒的组方分析
清化肠炎颗粒诸药相伍，升中有降，涩中有行，补中有泻，共奏益气健脾，渗湿止泻之效，是治疗IBS-D的有效方剂。该方以白术、茯苓为君药，干姜、黄连、黄芩为臣药，防风、陈皮为佐药，石榴皮为使药。白术、茯苓相配，仿四君子汤之义，补而不烈，培本扶中；干姜、黄连、黄芩三药合用，辛开苦降，宣上通下，调畅中焦脾胃升降之枢机；防风配伍陈皮以理脾胜湿，如《脾胃论》载升阳除湿防风汤，防风与白术、茯苓等同用以升举阳气，升清降浊，治疗脾胃虚弱、清浊不分的飧泄、濡泻；石榴皮酸涩，涩肠止泻以治其标。基于传统中医理论化裁的清化肠炎颗粒，契合了IBS-D脾虚湿盛、寒热错杂的病机特点，在临床中取得显著疗效。
2 基于网络药理学探讨清化肠炎颗粒治疗IBS-D的机制
分别以清化肠炎颗粒中所含8味中药的化学成分为检索词，在TCMSP数据库中，以口服生物利用度≥30%且类药性≥0.18为标准，共筛选出107个潜在活性化合物，通过TCMSP和Swiss Target数据库得到上述107个活性化合物的1098个潜在基因作用靶点，将这些靶点通过UniProt数据库转换为标准基因名称，去除重复项后得到209个活性成分潜在作用靶点。使用Cytoscape软件对上述209个靶点基于Degree值排序发现：槲皮素、山奈酚、木犀草素、柚皮素、川陈皮素是该方的重要活性成分。见图1。
通过GeneCards数据库，设置“Relevance score”＞1.096，获得IBS-D相关靶点基因566个。将清化肠炎颗粒的209个靶点与IBS的566个相关靶点取交集，获得48个交集靶点，做Venn图。见图2。
选用STRING数据库，选择“Homo Sapiens”，制作上述48个交集靶点的蛋白-蛋白互作关系图。经计算根据Degree值降序排列，得到前5位靶点为AKT1、IL-6、TP53、CASP3、TNF。见图3。
将清化肠炎颗粒治疗IBS-D涉及的48个相关靶点导入Metascape数据库，选择物种及背景为“Homo sapiens”，进行KEGG分析以筛选相关通路。将P由低到高排序，筛选出前20条通路。其中清化肠炎颗粒治疗IBS-D排前五位的是：Pathways in cancer、AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications、Hepatitis B、IL-17 signaling pathway、Measles。见图4。
3 病案举例
某男，52岁，冷链工作者。大便次数增多7年余。2020年12月16日初诊。患者于7年前无明显诱因下出现大便次数增多，日解3～4 次，大便时溏时稀，偶夹有不消化食物，就诊于当地医院行血常规、胃肠镜等检查无异常，诊断为肠功能紊乱，予益生菌、马来酸曲美布汀等治疗后症状减轻。停药后病情反复，每于进食生冷、油腻食物或受凉、精神刺激后加重，伴腹痛肠鸣，泻后痛减，伴全身倦怠乏力，无恶寒发热，无反酸嗳气，无恶心呕吐，无粘液脓血便，食欲一般，夜寐易惊，小便正常，平素易焦虑。舌质红，苔白腻，脉弦。中医诊断：泄泻(脾虚湿盛、寒热错杂)。治以健脾化湿、平调寒热。拟清化肠炎颗粒：白术12g，茯苓12g，干姜3g，黄连3g，黄芩10g，防风10g，陈皮10g，石榴皮10g，龙骨15g，牡蛎15g。水煎服，1剂/d，服用14剂。2020年12月30日二诊。大便次数减少，每日1～2次，大便较前成形，肠鸣、腹痛消失，乏力减轻，饮食增加，夜寐转安。治法同前，服14剂。2021年1月26日三诊：大便较前成形，偏软，日解1-2次，余无明显不适，舌质红，苔薄黄，脉弦。治法同前，具体方药：清化肠炎颗粒去干姜、石榴皮，服14剂。随访半年，诸症消失，大便成形，每日1～2 次。
诊疗思路及方药变化依据：初诊时，患者除腹泻、乏力等脾虚湿盛表现外，尚有夜寐易惊、易焦虑表现，在清化肠炎颗粒基础上加用龙骨、牡蛎，一则取其镇静安神、平肝潜阳之效，改善患者睡眠，减轻焦虑，二则取其收敛固涩之性，增强清化肠炎颗粒健脾渗湿止泻之功，三则取其制酸止痛之用，以减轻患者肠鸣腹痛。二诊时，患者临床症状改善明显，继用前方，以巩固疗效。三诊时，患者大便较前成型，日解1～2次，舌质红，苔薄黄。清化肠炎颗粒去干姜、石榴皮，因石榴皮酸涩治标，收敛之力较强，以防日久“闭门留寇”；干姜辛热，走而不守，长于温脾胃之阳，患者再无脾胃虚寒，去干姜，以防耗气伤阴。
4 讨论
通过药物-活性成分网络(图1)发现，槲皮素、山奈酚、木犀草素、柚皮素、川陈皮素是清化肠炎颗粒的重要活性成分。其中槲皮素是一种黄酮类化合物，已被广泛用于IBS-D的辅助治疗[4]。研究发现，槲皮素能够拮抗钙离子,使肠道蠕动减慢，减少腹泻次数；并且其具有较强的抗氧化作用，能清除肠道内自由基，抑制炎症引起的肠粘膜通透性增加，减少肠道水和电解质的流失[5]。此外，槲皮素与5-ASA联合用药能够降低IBS模型大鼠的内脏痛觉过敏和结肠运动障碍[6]。β-谷甾醇是植物甾醇类成分之一，可通过抑制与炎症相关的MCP-1、IL-1β、IL-6等细胞因子和环氧酶COX-2mRNA的表达，对急性肠道炎症的发作具有较好的抑制作用[7]。β-谷甾醇通过抑制IL-6、TNF-α等炎性因子的释放，以防止肠黏膜损伤[8]。山柰酚是一种植物雌激素，具有抗炎、抗氧化、调节免疫、抗肿瘤等生物活性，可阻断MAPK、PKC、P13K等蛋白激酶的表达，从而调控NF-kB信号通路及AP-1表达，抑制炎性因子分泌[9]。山奈酚可有效提高IBS模型大鼠肠粘膜内皮细胞抵抗脂多糖损伤的能力，减轻肠道炎症反应，缓解腹泻症状[10]。木犀草素是一种黄酮类化合物，具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗凋亡和神经保护等多种药理作用，应用前景广阔[11]。柚皮素属于二氢黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化等多种生物活性[12]。柚皮素通过调节免疫细胞，抑制趋化因子、环氧合酶-2、细胞因子和促炎转录因子等发挥抗炎作用[13]。柚皮素可通过抑制6-羟多巴胺诱导的线粒体损伤来保护肠黏膜细胞[14]。川陈皮素是柑橘类水果中的一种多甲氧基类黄酮，具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗高血压等作用[15]。研究发现，川陈皮素及其衍生物可通过多种途径来阻滞细胞周期、抑制细胞增殖、诱导凋亡、防止肿瘤形成、减少炎症作用和限制血管生成[16]。此外，陈皮中的黄酮类物质(柚皮素、川陈皮素等)可提高胃蛋白酶活性，调解小肠的推进运动，改善消化功能[17]。本研究发现槲皮素、山奈酚、木犀草素、柚皮素、川陈皮素等主要活性成分均具有有抗炎、抗氧化作用，可能是该方发挥作用的重要方式。
通过对清化肠炎颗粒治疗IBS-D的PPI(图3)观察，发现根据Degree值降序排列得到的前5位靶点中，TNF、IL-6与炎症相关。有研究发现，IBS-D患者体内的TNF、IL-6等炎症细胞因子水平较高[18]。
通过KEGG分析可知，IL-17信号通路为清化肠炎颗粒治疗IBS-D最有可能发挥作用的通路，作用机制可能是IBS-D引起IL-6、TNF等含量增高，促使其表达，进而启动IL-17信号通路，经过一系列复杂的级联反应后，促使人体血清中参与肠道炎症的因子持续性升高。
综上所述，清化肠炎颗粒治疗IBS-D发挥疗效的机制可能是槲皮素、β-谷甾醇、山奈酚、木犀草素、柚皮素、川陈皮素等活性成分，通过作用于IL-6、TNF等靶点基因，参与调节IL-17信号通路以抑制肠道炎症、促进细胞存活、抑制细胞凋亡、调控肠道稳态。这与我们通常认为的IBS-D发病的炎性机制相一致。
图1 药物-活性成分网络。
Drug1代表白术活性成分，Drug2代表防风活性成分，Drug3代表茯苓活性成分，Drug4代表干姜活性成分，Drug5代表黄连活性成分，Drug6代表黄芩活性成分，Drug7代表石榴皮活性成分，Drug8代表陈皮活性成分；A代表防风、黄芩、石榴皮、干姜共有成分，B代表防风、黄芩、陈皮、干姜共有成分，C1、C2代表黄芩、黄连共有成分，D代表黄连、石榴皮共有成分。
图2 Venn图。
Disease代表IBS(566个靶点)，Drug代表清化肠炎颗粒(209个靶点)，获得48个交集靶点。
图3 PPI网络图。
根据Degree值降序排列的清化肠炎颗粒与IBS交集靶点的蛋白互作关系图。排前5位的分别是AKT1、IL-6、TP53、CASP3、TNF。
图4 KEGG通路
参考文献
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