影响额叶癫痫手术预后预测因素的Meta分析
作者：admin 来源：未知 日期：2021-04-12 08:29人气：
摘 要：
目的 了解额叶癫痫术后长期发作结局和影响预后的预测因素，指导评估治疗并给予患者期望参考。方法 通过全面系统回顾和Meta分析探究难治性额叶癫痫术后发作结局和影响预后的预测因素。结果 在22项研究1 285例患者中，预后良好（EngelⅠ级）的总体比率为53.2%，预后良好率与发表年份无显著相关性，影响预后的预测因素包括癫痫病程（SMD=0.24,95%CI:[0.07,0.41]）、手术年龄（SMD=0.15,95%CI:[0.39,0.08]）、有无全身强直阵挛发作（RR=1.16,95%CI:[0.98,1.38]）、术前磁共振成像表现（RR=0.68,95%CI:[0.57,0.82]）、颅内脑电图监测情况（RR=0.69,95%CI:[0.59,0.81]）、手术切除区域（RR=0.76,95%CI:[0.62,0.92]）、病灶相关额叶癫痫的切除完整性（RR=0.45,95%CI:[0.37,0.54]）、肿瘤和皮质发育不良等病灶相关额叶癫痫对比其他病理结果 （RR=0.81,95%CI:[0.66,0.99]）、有无术后急性癫痫发作（RR=2.16,95%CI:[1.76,2.65]）。结论 癫痫病程长、继发全身强直阵挛发作和出现术后急性癫痫发作，容易导致预后不良，而诊断明确后尽早手术、术前磁共振成像异常、颅内脑电图监测、前额叶和背外侧局限性切除、病灶的完全切除以及肿瘤和皮质发育不良等病灶相关癫痫更易获得良好预后，尽管手术可以治疗难治性额叶癫痫，但提高致痫区的精准定位对于改善预后至关重要。
关键词：
额叶癫痫 Meta分析 手术切除 癫痫无发作 预后
A Meta-analysis of predictors of prognosis after frontal lobe epilepsy surgery
He Wen-bin Zhao Ming-rui Shen Yun-juan Shi Zhe Liu Ya-li Wang Wen-bo Xu Xiao-feng Zhang Xin-ding
Department of Neurosurgery, The Second Hospital of Lanzhou University;
Abstract：
Objective A better understanding of the long-term outcomes and predictors of prognosis after the frontal lobe epilepsy(FLE) surgery, in order to guide the evaluation of treatment and give patients' expectations reference. Methods A comprehensive systematic review and Meta-analysis were made to investigate into the long-term prognosis and predictors after refractory FLE resection. Results Among 1 285 patients in 22 studies, the overall rate of good prognosis(Engel Ⅰ) was 53.2%, and the rate had no significant correlation with the year of publication. Predictors affecting the prognosis included the duration of epilepsy(SMD = 0.24,95% CI: [0.07, 0.41]), age at surgery(SMD = 0.15, 95% CI: [0.39, 0.08]), the presence or absence of generalized tonic-clonic seizure(GTCS)(RR = 1.16, 95% CI: [0.98, 1.38]), preoperative magnetic resonance imaging(MRI) results(RR = 0.68, 95% CI: [0.57, 0.82]), intracranial electroencephalogram(EEG) monitoring(RR = 0.69, 95% CI: [0.59, 0.81]), resection area(RR = 0.76, 95% CI: [0.62, 0.92]), complete resection of lesion-related FLE(RR = 0.45, 95% CI: [0.37, 0.54]), tumor and focal cortical dysplasia(FCD) compared with other pathological results(RR = 0.81, 95% CI: [0.66, 0.99]), with or without postoperative acute seizures(APOS)(RR = 2.16, 95% CI: [1.76, 2.65]). Conclusion Epilepsy with a long duration, secondary GTCS and APOS tended to have a poor prognosis, while early surgery after diagnosis, preoperative MRI abnormalities,intracranial EEG monitoring, localized resection of the prefrontal and dorsolateral, complete resection of lesions and epilepsy associated with tumors and FCD were more likely to achieve a good prognosis. These findings indicate that although surgery can treat refractory FLE, accurate localization of the epileptogenic region is critical to improving prognosis.
Keyword：
frontal lobe epilepsy; Meta-analysis; surgical resection; seizure free; prognosis;
额叶癫痫（frontal lobe epilepsy,FLE）作为常见的局灶性难治性癫痫，发病率仅次于颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy,TLE），症状学表现呈多样性，对其准确分类并定位致痫区存在巨大挑战。Bonini等[1]通过相关研究，按照解剖定位（沿矢状轴从后至前）的模式，将症状学类型分为初级运动行为、基本运动合并非自然的手势运动行为、远端刻板伴自然行为以及带有恐惧等情感色彩的行为，之间有一定的重叠性。
在癫痫外科手术中，FLE约占难治性局灶性癫痫的20%～30%，手术后的癫痫无发作率明显低于TLE (30%～67%）。长期癫痫发作容易导致认知障碍、神经心理后遗症、生活质量下降，甚至死亡。FLE手术效果欠佳，原因是致痫区定位不准确，可能与额叶本身的细胞构筑、解剖特性以及不同的致痫网络传播途径有关。即使定位准确和较局限的致痫性病灶，如果位于关键结构（如初级运动皮质、锥体束、辅助运动区、Broca区、语言通路等），也可能会限制手术干预。
关于FLE术后癫痫无发作率和影响预后预测因素的各种研究，由于癫痫病因、术前评估手段、手术部位、方法和技术以及术后随访时间等的显著差异，且样本量普遍较小，导致结果差异显著。研究[2]认为，FLE发作的结果可能在术后第1年发生显著变化，有些研究的随访时间不充分，可能高估手术后长期预后。因此，为更好地了解术后长期发作结局和影响预后的预测因素，以指导评估治疗和给予患者期望参考，本研究对FLE手术后长期预后和影响因素做全面系统回顾和Meta分析。
1 方法
1.1 文献搜集和数据提取
在Pub Med、The Cochrane Library数据库中使用关键词“frontal lobe”和“epilepsy/seizure”和“surgery/surgical”和“outcome”搜索截至2020年4月25日发表的所有英文文献，进一步检索所有入选文献的参考文献，以寻找其他合适的研究。通过阅读文献标题和摘要初筛，剔除重复文献；详细阅读文献内容，根据纳入和排除标准，最终22项研究1 285例患者[3—24]符合分析要求（图1，表1），按照Newcastle-Ottawa Scale (NOS）质量评价量表对这些纳入研究进行质量评价，均为较高质量的研究（表1）。纳入标准：（1）研究对象为FLE手术治疗的患者，研究须为前瞻性或回顾性病例系列或对照研究；（2）使用Engel分级标准评价术后癫痫控制情况；（3）随访≥1 a，并在末次随访时至少有10例患者。排除标准：（1）综述或病例报告；（2）手术为非切除性的（如迷走神经刺激术等）；（3）术后癫痫控制情况未行分组研究（即未分为预后良好组和不良组）；（4）患者临床资料和随访资料不全。
图1 文献搜集及纳入和排除流程图
表1 系统评价和Meta分析包含的所有研究、病例数及NOS评分
纳入的研究按以下分类提取数据：患者性别、癫痫起始年龄、癫痫病程、每月发作频率、发作形式（单一/多种，仅部分发作/有继发全身强直阵挛发作（generalized tonic-clonic seizure,GTCS））、手术时年龄、术前磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）是否异常、正电子发射计算机断层显像/单光子发射计算机断层成像术（positron emission tomography/single-photon emission computed tomography,PET/SPECT）是否有局灶性定位、发作间期和发作期头皮脑电图（electroencephalogram,EEG）定位定侧情况、是否使用颅内EEG监测及定位情况、手术切除侧别和区域、是否使用术中皮层脑电图（electrocorticography,ECo G）、病灶相关FLE是否彻底切除（全切除定义为术后MRI未发现残余病灶）、术后病理结果、是否出现术后癫痫急性发作（acute postoperative seizure,APOS）（定义为术后1周内的癫痫发作）。最初也将既往病史（如高热惊厥史、出生史、外伤史等）、癫痫发作具体形式（如单纯运动行为、过度运动、自动症、情感行为异常等）、癫痫持续状态、具体手术方式（如额叶切除术、胼胝体切开术等）、术后脑电图表现等视为预测因素，但由于文献中的数据不足而放弃列入。整个数据提取过程由独立的2位研究者分别同时进行，然后比对提取结果，不一致的数据通过协商讨论，必要时请权威人士裁决，最终获得一份统一的数据结果。
1.2 统计学分析
在初步分析前，对每个可能的因素分类并按照预后良好组（EngelⅠ级）和预后不良组（EngelⅡ～Ⅳ级）汇总数据，计算每项研究和所有患者的术后癫痫无发作率（EngelⅠ级），并按发表年份绘制成点状图，计算Pearson相关系数，以评估随时间的变化趋势；然后使用χ2检验和t检验分别评价分类变量和连续变量数据，所有数据分布的正态性在参数检验前得到验证。对初步分析后可能为FLE术后影响预后的预测因素（P<0.05)进行Meta分析，使用I2检验和P值评估所有研究的异质性，定义I2<50%、P>0.10为低异质性，如果异质性较高，使用随机效应模型合并分析。采用Mantel-Haenszel检验计算风险比（risk ratio,RR）和95%置信区间（confidence interval,95%CI）比较每个Meta分析中的主要影响，所有研究都生成森林图以表达效应大小，使用漏斗图评估出版偏倚的可能影响。如未特殊说明，所有分析的显著性水平都设定为0.05。采用SPSS 19.0和Stata12.0软件进行统计分析。
2 结果
本研究纳入22篇文献，1 285例患者（表1），其中683例患者（53.2%）预后良好（EngelⅠ级），602例患者（46.8%）癫痫继续发作（EngelⅡ～Ⅳ级）。每项研究的癫痫无发作率34.2%～67.6%，预后良好率与发表年份无显著相关性（r=0.288,P=0.193），见图2。
图2 各项研究的预后良好率（EngelⅠ级）
为便于分析，合并患者的手术结果按各种可能的影响因素分层统计（表2）。性别在影响术后癫痫发作情况中无显著差异，癫痫无发作率与发作起始年龄和发作频率无显著差异，癫痫病程和手术时患者年龄在影响术后预后中差异有统计学意义（P<0.001）；仅有一种发作形式的患者预后良好率（54.8%）高于有多种发作形式的患者（41.9%），但P>0.05，差异无统计学意义。虽然PET/SPECT扫描有局灶性定位患者（53.8%）预后良好率高于不能定位患者（46.3%），但差异无统计学意义。发作间期和发作期头皮EEG的定侧定位价值在预后中未发现有统计学意义（P=0.198、0.393）；使用颅内EEG监测定位致痫区的患者（53.8%）术后预后良好率优于没有颅内监测定位的患者（42.9%），且差异有统计学意义（P=0.012）。术中使用ECo G组（52.1%）与未使用ECo G组（47.4%）相比，癫痫无发作率稍高，但差异无统计学意义（P=0.237）。预后情况并不因切除侧别而异（P=0.364），但在病灶相关FLE中，与切除不完全患者（36.3%）相比，完全切除者（61.5%）癫痫无发作率显著增高（P<0.001），手术切除区域位于前额叶（51.5%）或背外侧（63.4%）比额叶内侧（45.5%）、额中央等区域（44.0%）术后癫痫无发作率高，且差异有统计学意义（P=0.013）。通过术后病理结果发现肿瘤（62.1%）和皮质发育不良（50.7%）等局灶性病变的患者癫痫发作结局更为有利，而炎症、增生、外伤等病变或其他无异常患者的癫痫发作结局更为不良（分别为40%、49.6%无癫痫发作），且差异有统计学意义（P=0.039），有APOS的患者（39.2%）预后良好率要明显低于没有APOS的患者（57.4%），且差异有统计学意义（P=0.001）。
表2 合并患者的手术结果按各种可能的影响因素分层统计表
初次分析FLE术后影响预后的预测因素，对差异有统计学意义的变量进行单独的Meta分析，以探讨它们在预测癫痫无发作方面的主要作用（图3、4）。癫痫病程越长，越能预测术后预后不良（图3）；手术时间越早，越有可能预测良好的预后结果（图3b）；有GTCS比无GTCS的预后更差（图3c）；术前MRI异常可预测术后癫痫无发作率（图3d）；颅内EEG监测定位的预后优于没有颅内定位的患者（图3e）；手术切除区域位于前额叶或背外侧的预后优于额叶内侧、额中央等区域（图3f）；在病灶相关FLE中，全切除术比不全切除术预测更高的癫痫无发作率（图4a）；与炎症、增生、外伤等病变或其他无异常患者相比，肿瘤和皮质发育不良等局灶性病变预测癫痫无发作的可能性显著增加（图4b)，有APOS比没有APOS的患者预后更差（图4c）。
图3 影响FLE术后预后的预测因素Meta分析森林图Ⅰ
图4 影响FLE术后预后的预测因素Meta分析森林图Ⅱ
3 讨论
难治性FLE手术预后不及TLE，其术后癫痫无发作率和影响预后的因素仍不完全清楚。通过对FLE手术后影响预后的因素系统回顾和Meta分析，发现术后总体预后（EngelⅠ级）良好率为53.2%，而TLE手术后超过2/3的患者获得癫痫无发作[25]。研究中没有观察到随着时间的推移预后良好率有显著的变化趋势，表明神经影像学、电生理学和外科技术的进步并没有显著影响各研究的结果。从分析结果可知，术前MRI异常、肿瘤和皮质发育不良等病灶性FLE、前额叶和背外侧局限性切除、病灶的完全切除，可预测良好的手术预后，与Englot等[26]的研究结果一致。癫痫病程长、继发GTCS、出现APOS，容易导致预后不良，而使用颅内EEG精准定位致痫区和确诊后尽早手术可以显著提高预后。
本研究没有区分儿童和成人，癫痫发作起始年龄具有异质性，因此没有观察到与预后显著相关；癫痫发作频率和发作类型对术前定位致痫区或许有一定的指导作用，但未发现与手术结果有相关性，观察到有继发GTCS的患者预后欠佳。虽然发现MRI阳性可预测预后良好，但PET/SPECT等其他影像学技术与结果的相关性不明显，可能是由于数据较少而缺乏比较性的缘故。关于发作间期和发作期头皮EEG以及长程视频脑电监测的定侧定位价值研究结果不一致，没有发现其与预后结局有显著相关性，可能是额叶内侧和额底等深部结构离皮层电极较远，无法捕捉放电导致定位困难。此外，MRI阴性、影像学与脑电结果不一致等较复杂的患者，往往会应用颅内EEG监测或术中ECo G等更为高级的电生理技术辅助定位。此类数据文献中缺乏具体分类，本研究没有发现术中ECo G与结果有相关性。尽管Meta分析中发现颅内EEG监测对提高预后有益，但关于颅内EEG（尤其立体定向脑电图[27]）对FLE中致痫区的精准定位和提高术后癫痫无发作率的优势，有必要进行更多的前瞻性研究。
本研究发现前额叶和背外侧的局限性切除比额叶内侧、额中央等区域的预后稍好，可能是额叶内侧涉及的网络更复杂导致致痫区切除不充分[28—30]。对于低级别胶质瘤、海绵状血管瘤、动静脉畸形等病灶相关FLE，病灶全切比不完全切除的预后良好率明显高。如果病变位于手术难探及的部位，或者涉及到功能区，则全切可能会受到限制。术后APOS的发生、EEG有癫痫样放电表现可能导致痫灶残留，容易解释预后欠佳。本研究不涉及术后神经心理功能，但FLE手术后神经心理功能缺损有相关报道[31]，所以在FLE手术前，必须仔细权衡手术效果和潜在的功能缺陷及不良后果，特别是当病变涉及运动和语言皮质或术前未能明确定位时。
本研究的局限性：（1）收集的1 285例患者的数据，并不是每例患者都报告了每个变量，每个分析只包含一个子数据集，这也是神经外科Meta分析固有的局限性；（2）纳入的研究多为回顾性研究，规模更大、条件可控的前瞻性研究将提供更高质量的数据，以阐明预后良好率和预后预测因素；（3）数据的异质性是Meta分析固有的局限性，本研究使用I2检验和P值评估所有研究的异质性，必要时使用随机效应模型合并分析；（4）发表偏倚可能使结果偏向更有利的结果，使用漏斗图评估发表偏倚的可能影响，并未显示明显的不对称性。
4 结论
通过系统回顾和Meta分析，观察到FLE手术后总体预后良好率为53.2%，发现术前MRI异常、肿瘤和皮质发育不良等病灶相关性FLE、前额叶和背外侧局限性切除、病灶的完全切除，可预测良好的手术预后，而癫痫病程长、继发GTCS和出现APOS，容易导致预后不良，使用颅内EEG精准定位致痫区和确诊后尽早手术可以显著改善预后。手术治疗难治性FLE可以控制癫痫发作，但其疗效远不如TLE术后，还有很大的改善空间，因此提高癫痫外科术前精准评估技术至关重要。
参考文献
[1]Bonini F,Mcgonigal A,Trébuchon A,et al.Frontal lobe seizures:from clinical semiology to localization[J].Epilepsia,2014,55(2):264-277
[2]Hirsch LJ.Finally,a flood of fascinating facts and findings on final outcomes after frontal lobe epilepsy surgery[J].Epilepsy Currents,2014,14(3):139-142
[3]Laskowitz DT,Sperling MR,French JA,et al.The syndrome of frontal lobe epilepsy:characteristics and surgical management[J].Neurology,1995,45(4):780-787
[4]Smith JR,Lee MR,King DW,et al.Results of lesional vs nonlesional frontal lobe epilepsy surgery[J].Stereotactic&Functional Neurosurgery,1997,69(1/4):202-209
[5]Swartz BE,Delgado-Escueta AV,Walsh GO,et al.Surgical outcomes in pure frontal lobe epilepsy and foci that mimic them[J].Epilepsy Research,1998,29(2):97-108
[6]Wennberg R,Quesney LF,Lozano A,et al.Role of electrocorticography at surgery for lesion-related frontal lobe epilepsy[J].The Canadian Journal of Neurological Sciences,1999,26(1):33-39
[7]Ferrier CH,Engelsman J,Alarcon G,et al.Prognostic factors in presurgical assessment of frontal lobe epilepsy[J].Journal of Neurology Neurosurgery&Psychiatry,1999,66(3):350-356
[8]Mosewich RK,So EL,O"Brien TJ,et al.Factors predictive of the outcome of frontal lobe epilepsy surgery[J].Epilepsia,2000,41(7):843-849
[9]Janszky J,Jokeit H,Schulz R,et al.EEG predicts surgical outcome in lesional frontal lobe epilepsy[J].Neurology,2000,54(7):1470-1476
[10]Zaatreh M,Spencer D,Thompson J,et al.Frontal lobe tumoral epilepsy:clinical,neurophysiologic features and predictors of surgical outcome[J].Epilepsia,2002,43(7):727-733
[11]Tigaran S,Cascino GD,Mcclelland RL,et al.Acute postoperative seizures after frontal lobe cortical resection for intractable partial epilepsy[J].Epilepsia,2003,44(6):831-835
[12]Jeha LE,Najm I,Bingaman W,et al.Surgical outcome and prognostic factors of frontal lobe epilepsy surgery[J].Brain,2007,130(Pt 2):574-584
[13]Elsharkawy AE,Alabbasi AH,Pannek H,et al.Outcome of frontal lobe epilepsy surgery in adults[J].Epilepsy Research,2008,81(2/3):97-106
[14]Lee JJ,Lee SK,Lee SY,et al.Frontal lobe epilepsy:clinical characteristics,surgical outcomes and diagnostic modalities[J].Seizure,2008,17(6):514-523
[15]Pinheiro-Martins AP,Bianchin MM,Velasco TR,et al.Independent predictors and a prognostic model for surgical outcome in refractory frontal lobe epilepsy[J].Epilepsy Research,2012,99(1/2):55-63
[16]Lazow SP,Thadani VM,Gilbert KL,et al.Outcome of frontal lobe epilepsy surgery[J].Epilepsia,2012,53(10):1746-1755
[17]Holtkamp M,Sharan A,Sperling MR.Intracranial EEGin predicting surgical outcome in frontal lobe epilepsy[J].Epilepsia,2012,53(10):1739-1745
[18]Simasathien T,Vadera S,Najm I,et al.Improved outcomes with earlier surgery for intractable frontal lobe epilepsy[J].Annals of Neurology,2013,73(5):646-654
[19]Yang Peng-fan,Shang Ming-chao,Lin Qiao,et al.Threedimensional intracranial EEG monitoring in presurgical assessment of MRI-negative frontal lobe epilepsy[J].Medicine,2016,95(50):1-6
[20]Ramantani G,Kadish NE,Mayer H,et al.Frontal lobe epilepsy surgery in childhood and adolescence:predictors of long-term seizure freedom,overall cognitive and adaptive functioning[J].Neurosurgery,2018,83(1):93-103
[21]Bonini F,Mc Gonigal A,Scavarda D,et al.Predictive factors of surgical outcome in frontal lobe epilepsy explored with stereoelectroencephalography[J].Neurosurgery,2018,83(2):217-225
[22]Xu Cui-ping,Yu Tao,Zhang Guo-jun,et al.Prognostic factors and longitudinal change in long-term outcome of frontal lobe epilepsy surgery[J].World Neurosurgery,2019,121(1):e32-e38
[23]Morace R,Casciato S,Quarato PP,et al.Long-term seizure outcome in frontal lobe epilepsy surgery[J].Epilepsy&Behavior,2019,90:93-98
[24]Samuel PJ,Menon RN,Chandran A,et al.Seizure outcome and its predictors after frontal lobe epilepsy surgery[J].Acta Neurologica Scandinavica,2019,140:259-267
[25]Dührsen L,Sauvigny T,Ricklefs FL,et al.Decisionmaking in temporal lobe epilepsy surgery based on invasive stereo-electroencephalography(SEEG)[J].Neurosurgical Review,2019,17(Suppl 1):1-6
[26]Englot DJ,Wang DD,Rolston JD,et al.Rates and predictors of long-term seizure freedom after frontal lobe epilepsy surgery:a systematic review and Meta-analysis[J].Journal of Neurosurgery,2012,116(5):1042-1048
[27]Yan H,Katz JS,Anderson M,et al.Method of invasive monitoring in epilepsy surgery and seizure freedom and morbidity:a systematic review[J].Epilepsia,2019,60(12):1960-1972
[28]Niravkumar Barot.Networks in frontal lobe epilepsy[J].Neurosurgery Clinics of North America,2020,31(3):1-6
[29]张弨,胡文瀚,王秀,等.额叶癫痫简单运动症状和复杂运动症状临床特点及癫痫传播网络的研究[J].临床神经外科杂志,2020,17(2):145-149
[30]Catani M.The anatomy of the human frontal lobe[J].Handbook of Clinical Neurology,2019,163:95-122
[31]Verche E,San Luis C,Hernández S.Neuropsychology of frontal lobe epilepsy in children and adults:systematic review and meta-analysis[J].Epilepsy&Behavior,2018,88:15-20
上一篇：医学研究生失眠现状及其相关因素的调查研究
下一篇：原发性失眠患者的睡眠结构特点
下一篇：原发性失眠患者的睡眠结构特点
